Procedimientos para resolver los estereoisomeros de piperdil-acetamida.

Un procedimiento sintético que comprende las etapas de: proporcionar estereoisómeros de d,

l-treo-piperidil-acetamida que tiene las fórmulas:

en las que R1 es arilo que tiene de 6 a 28 átomos de carbono; y

hacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de dichos d-treo estereoisómeros, preferentemente con respecto a dichos l-treo estereoisómeros.

Procedimientos para resolver los estereoisómeros de piperidil-acetamida

Campo de la invención La presente invención está dirigida a nuevos procedimientos para la resolución de estereoisómeros de la piperidilacetamida Antecedentes de la invención Se ha encontrado un uso de las piperidinas sustituidas en el tratamiento de muchos trastornos del sistema nervioso. Por ejemplo, se ha usado el metil-fenidato para tratar pacientes con trastorno de déficit de atención (ADD) , el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y la disminución cognitiva en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y complejo relacionado con el SIDA (ARC) . (Véase, por ejemplo, Greenhill, Child & Adol. Psych. Clin N.A., 1995, y Brown, Intl. J. Psychl. Med. 1995, 25, 21) .

Muchas vías sintéticas actualmente disponibles para el metil-fenidato y otras piperidinas sustituidas implican la preparación de mezclas racémicas (Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 2.507.631, de Hartmann y otros, y la Patente de EE.UU. 2.957.880, de Rometsch y otros) . Hay, sin embargo, una serie de desventajas asociadas con las mezclas racémicas de tales fármacos. La administración actual de metil-fenidato racémico, con frecuencia da como resultado notables efectos secundarios tales como anorexia, pérdida de peso, insomnio, vértigo y disforia. Además, el metil-fenidato racémico produce un efecto eufórico cuando se administra de forma intravenosa o mediante inhalación y, por eso, acarrea un alto potencial para el abuso de sustancias en los pacientes.

Las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y 2.957.880 divulgan procedimientos de síntesis en los que el metil-fenidato, alternativamente conocido como α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, se prepara mediante un procedimiento multietapas en el que la 2-cloropiridina y el fenilacetonitrilo se acoplan inicialmente para formar α-pirid-2ilfenilacetonitrilo. El α-pirid-2-ilfenilacetonitrilo resultante se hidrata luego en presencia de ácido para producir αpirid-2-ilfenilacetamida que, a su vez, es o bien: (a) hidrogenado catalíticamente para producir α-pirid-2ilfenilacetamida y se convierte luego en α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo, o (b) se convierte en α-pirid-2-ilfenilacetato de metilo que, a su vez, se hidrogena para producir α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo.

En la primera realización de la Patente de EE.UU. n.º 2.507.631 y en el procedimiento descrito en la Patente de EE.UU. n.º 2.975.880, la α-piperid-2-ilfenilacetamida se separa primero en los racematos diastereoméricos treo y eritro. Esto se lleva a cabo mediante la evaporación del disolvente utilizado en la hidrogenación (es decir, ácido acético) , la adición de hidróxido de sodio para precipitar la α-piperid-2-ilfenilacetamida exenta de base, la recristalización de esta amida en acetato de etilo, y la cristalización preferencial de la forma eritro haciendo pasar cloruro de hidrógeno gaseoso a través de una solución etanólica de la amida.

El racemato eritro aislado se resuelve luego mediante la formación de la sal l-tartrato, se realizan recristalizaciones repetidas de esta sal en etanol al 96% hasta que se obtiene una rotación constante, y la forma l-eritro de la αpiperid-2-ilfenilacetamida se precipita con hidróxido de sodio. La forma l-eritro de la α-piperid-2-il-fenilacetamida así obtenida, se dice que va a ser sometida a epimerización para producir el deseado diastereómero d-treo de la αpiperid-2-il-fenilacetamida mediante el tratamiento con hidróxido de potasio 6 M. Según el procedimiento descrito, la α-piperid-2-il-fenilacetamida así obtenida se convierte en el d-treo α-piperid-2-il-fenilacetato de metilo mediante hidrólisis y esterificación.

En la técnica ha surgido alguna duda de si los procedimientos divulgan en las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y 2.957.880 producen, en efecto, el deseado isómero d-treo. En efecto, en la disertación de J.R. Soares, ″Stereochemical Studies On Potential Central Nervous System Active Agents and Studies On The Chemistr y Of Some 3-Benzoylpiperidines″ 1971, Columbia University Ph. D, página, 115, describe que ″todos los intentos para epimerizar las eritro-amidas resueltas a las correspondientes treo-amidas mediante el procedimiento perfilado en [la Patente de EE.UU. 2.957.880.] fallaron completamente″.

En cualquier caso, el procedimiento sintético descrito en las Patentes de EE.UU. n.os 2.507.631 y 2.957.880 es despilfarrador, ya que implica descartar el racemato d-treo de la α-piperid-2-il-fenilacetamida que se aísla siguiendo la etapa de recristalización y que, típicamente, representa aproximadamente el 25% del producto de acetamida, obtenido por hidrogenación.

En consecuencia, en la técnica persiste la necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación del metil-fenidato y otras piperidinas sustituidas. En particular, hay una necesidad de procedimientos sintéticos que no requieren separar y descartar los estereoisómeros treo procedentes del producto de la reacción de hidrogenación.

Objetos de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar procedimientos para la preparación de piperidinas sustituidas.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar procedimientos que proporcionen productos intermedios sintéticos y, de aquí, productos que tienen una alta pureza óptica.

Es otro objeto más proporcionar procedimientos que actúen más eficazmente que los procedimientos descritos por la técnica anterior.

Resumen de la invención Estos y otros objetos se cumplen mediante la presente invención, que proporciona procedimientos para preparar piperidil-acetamidas. En realizaciones preferidas, los procedimientos de la invención comprenden hacer reaccionar estereoisómeros d, l-treo piperidil-acetamida que tienen las fórmulas generales IIa y IIb:

l-treo d-treo (R1 = arilo que tiene aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono) con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de los estereoisómeros d-treo, preferentemente con respecto a los estereoisómeros l-treo. Las sales de ácido resultantes se hacen reaccionar luego con una base acuosa para formar la correspondiente piperidil-acetamida que, a continuación, se convierte en un correspondiente éster.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona nuevos procedimientos para la síntesis estereoselectiva de una diversidad de estereoisómeros de la piperidina 2-sustituida. En un aspecto, la invención está dirigida a métodos sintéticos que implican la hidrogenación de piridinas que tienen la fórmula I:

en la que R1 es un arilo que tiene aproximadamente 6 a aproximadamente 28 átomos de carbono. Los grupos arilo, según se usan en el presente documento, son grupos aromáticos que contienen una nube de electrones π deslocalizados. Tales grupos aromáticos puede estar sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como, por ejemplo, halo, alquilo, arilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, y cicloalquilo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, xililo, clorofenilo, fluorometilfenilo, trifluorofenilo, y bromofenilo. Se prefieren los grupos fenilo.

Esta hidrogenación se puede efectuar por cualquiera de las numerosas técnicas conocidas en la técnica. Una técnica de hidrogenación preferida implica hacer reaccionar la piridina con hidrógeno gas, en presencia de un catalizador adecuado, en un ácido alcanoico que tiene 1 a aproximadamente 10 átomos de carbono. La hidrogenación, preferiblemente, transcurre a 25ºC y 275, 8 kPa (40 psi) . Los catalizadores representativos contienen platino, prefiriéndose en particular el óxido de platino. Un ácido alcanoico preferido es el ácido acético.

La hidrogenación de la piridina I proporciona una mezcla de diastereómeros de la piperidina IIa-d: Según la presente invención, esta mezcla se trata con una base orgánica en un disolvente orgánico para epimerizar los estereoisómeros eritro en las formas treo. La epimerización puede, por ejemplo, efectuarse en un disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.

En realizaciones preferidas, la epimerización se efectúa a 70ºC en un disolvente hidrocarburo aromático tal como tolueno, usando dos equivalentes de un alcóxido de metal alcalino tal como terc-butóxido de potasio.

La composición... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento sintético que comprende las etapas de: proporcionar estereoisómeros de d, l-treo-piperidil-acetamida que tiene las fórmulas:

l-treo d-treo en las que R1 es arilo que tiene de 6 a 28 átomos de carbono; y hacer reaccionar dichos estereoisómeros con ácido dibenzoil-D-tartárico en un disolvente orgánico, formando por ello sales de ácido de dichos d-treo estereoisómeros, preferentemente con respecto a dichos l-treo estereoisómeros.

10 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho solvente comprende un alcohol, un alcanoato de alquilo, una cetona, o un éter.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho solvente es un alquilo alcohol que tiene de 1 a 5 átomos de carbono.

15 5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho alquilo alcohol es isopropanol.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además hacer reaccionar dichas sales de ácido d-treo con una base acuosa para formar dicha d-treo-piperidil-acetamida.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además hacer reaccionar dicha d-treo-piperidil acetamida con un alcohol que tiene 1 a 5 átomos de carbono, en presencia de ácido para formar un acetato de 20 d-treo-piperidina 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dichos estereoisómeros de d, l-treo-piperidil-acetamida se preparan haciendo reaccionar una piridina que tiene la fórmula:

con hidrógeno en un ácido alcanoico que tiene 1 a 10 átomos de carbono en presencia de un catalizador para proporcionar una mezcla de estereoisómeros treo-y eritro-piperidilo; y poner en contacto dichos estereoisómeros eritro con una base orgánica, convirtiendo por ello dichos estereoisómeros eritro-piperidilo en estereoisómeros treo-piperidilo.