Piridinureas de nicotinamida como inhibidores de la cinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).

Un compuesto de fórmula (I) :

en la que :

A, E y Q independientemente entre sí,

son CH o N, según lo cual sólo está contenido en el anillo un máximode dos átomos de nitrógeno;

R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la mismamanera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alqueniloC2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, ≥O,-SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual el alquilo C1-C12 puede estarsustituido con -OR5 o -NR7R8.

Piridinureas de nicotinamida como Inhibidores de la Cinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) .

La invención se refiere a nuevas piridinureas de antranilamida como inhibidores de la cinasa del receptor de VEGF, su producción y uso como agentes farmacéuticos para prevenir o tratar enfermedades que son provocadas por angiogenia persistente.

Se sabe que muchas enfermedades están asociadas con la angiogenia persistente, por ejemplo, enfermedades tales como crecimiento de tumores o metástasis; soriasis; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, endometriosis, angiofibroma; enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome trombótico microangiopático, rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales y arteriosclerosis.

La linfangiogenia es un proceso que acompaña al crecimiento de tumores y metástasis. Es importante en linfedema, linfangiectasia, linfangioma y linfangiosarcoma y en la enfermedad asmática, donde los vasos linfáticos se sobreexpresan de manera crónica en el pulmón.

La angiogenia persistente está inducida por el factor VEGF vía sus receptores. Para que el VEGF ejerza esta acción, es necesario que el VEGF se una al receptor y que se induzca una fosforilación de tirosina.

La inhibición directa o indirecta del receptor de VEGF se puede usar para prevenir o tratar tales enfermedades y otras angiogenias patológicas y afecciones de permeabilidad vascular inducidas por VEGF, tales como vascularización tumoral. Por ejemplo, se sabe que el crecimiento de tumores puede ser inhibido por receptores solubles y anticuerpos contra el VEGF, siendo un ejemplo para lo último Avastin® cuyo modelo de tratamiento se ha introducido en el tratamiento del cáncer humano.

Las amidas del ácido antranílico eficaces en el tratamiento de: soriasis; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriosclerosis, lesiones al tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento de catéter con balón, en prótesis vasculares o se usan después de dispositivos mecánicos para mantener abiertos los vasos, tales como, por ejemplo, stents, se han referido en la patente internacional WO 00/27820.

Las amidas del ácido antranílico que son eficaces en el tratamiento de crecimiento de tumores o metástasis, soriasis, sarcoma de Kaposi, reestenosis, tales como, por ejemplo, reestenosis inducida por stent, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, tal como artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oculares, tales como retinopatía diabética, glaucoma neovascular; enfermedades renales, tales como glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, tales como cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriosclerosis, lesiones al tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento de catéter con balón, en prótesis vasculares o se usan después de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, tales como, por ejemplo, stents, como agentes inmunodepresores, como soporte en curación sin cicatriz, en queratosis senil y en dermatitis de contacto también se han referido en la patente internacional WO 04/13102.

Hay, sin embargo, un deseo de producir compuestos que sean tan eficaces como sea posible en un intervalo tan amplio de indicaciones como sea posible. Es deseable un bloqueo constante de transducción de las señales mediadas por VEGF para reducir la angiogenia persistente y linfangiogenia. Los compuestos adecuados para tratamiento a más largo plazo deberían presentar poco o ningún potencial de interacción fármaco-fármaco. Las isoenzimas del Citocromo P450 desempeñan un papel fundamental en la degradación de los agentes farmacéuticos. El problema se complica también por el hecho de que los pacientes pueden expresar diferentes cantidades relativas de las isoenzimas. Una inhibición de estas isoenzimas puede dar como resultado interacciones indeseables de agentes farmacéuticos, especialmente en el caso de pacientes con múltiples patologías (pacientes con múltiples enfermedades) . Por ejemplo, la inhibición de las isoenzimas del Citocromo P450 responsables de la metabolización del agente precursor podía conducir a concentraciones sistémicas tóxicas. Existe un problema adicional en el tratamiento asociado con otras medicaciones, según lo cual la inhibición de las isoenzimas del Citocromo P450 responsables de la metabolización de las co-medicaciones podía conducir a concentraciones sistémicas tóxicas de la co-medicación. Este es el caso en especial para citostáticos co-administrados en el caso de tratamiento del cáncer.

Así, se ha encontrado ahora sorprendentemente que los compuestos de fórmula general (I) , como se describe más adelante, presentan propiedades físico-químicas y/o farmacocinéticas más ventajosas y previenen, por ejemplo, la fosforilación de la tirosina o detienen la angiogenia persistente y así el crecimiento y la propagación de tumores, según lo cual se distinguen en particular por una potente inhibición de las cinasas del receptor de VEGF y un potencial reducido para interacciones fármaco-fármaco, específicamente una inhibición reducida de las isoenzimas 2C9 y 2C19 del citocromo P450.

Los compuestos de fórmula (I) son así adecuados, por ejemplo, para el tratamiento o la prevención de enfermedades para las que es beneficiosa una inhibición de la angiogenia y/o las cinasas del receptor de VEGF. 10 En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de piridinurea de nicotinamida de fórmula (I) :

15 en el que:

A, E y Q independientemente entre sí, son CH o N, según lo cual sólo está contenido en el anillo un máximo de dos átomos de nitrógeno; preferiblemente A, E y Q son cada uno CH;

20 25 30 R1 es arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual alquilo C1-C12 puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8; preferiblemente fenilo, isoquinolilo, quinolinilo o indazolilo opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual alquilo C1-C12 puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8; más preferiblemente indazolilo sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual alquilo C1-C12 puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8; incluso más preferiblemente indazolilo sustituido con alquilo C1-C12; más preferiblemente indazolilo sustituido con -CH3, en particular 2-metil-indazolilo;

35 R2, R3 y R9 independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituidos con halógeno, -OR5 o alcoxi C1-C12; preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C12 no sustituido; más preferiblemente hidrógeno o -CH3; o

40 45 50 R9 R2 y R3 es hidrógeno y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de 3-8 miembros, preferiblemente un anillo heterocicloalquílico de 4-7 miembros, que pueden contener opcionalmente heteroátomos adicionales, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, =O, -OR5, -SR4 , -SOR4, -SO2R6 , -COR6 o -CO2R6, según lo cual alquilo C1-C12 también puede... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

en la que :

A, E y Q independientemente entre sí, son CH o N, según lo cual sólo está contenido en el anillo un máximo de dos átomos de nitrógeno; 10

R1

es arilo o heteroarilo, que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual el alquilo C1-C12 puede estar

sustituido con -OR5 o -NR7R8;

R2, R3 y R9 independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5 o alcoxi C1-C12;o R9 es hidrógeno y

R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de 3-8 miembros, que puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 o -CO2R6, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5; o R3 es hidrógeno o alquilo C1-C12, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar 30 sustituido con un grupo -OR5, y

R2 y R9 junto con los dos átomos de nitrógeno a que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido además en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6 u =O, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5;

R4 es alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, arilo o heteroarilo;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8 o halo-alquilo C1-C6;

R6 es hidrógeno, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, halo-alquilo C1-C6, arilo o -NR7R8;

R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno, -SO2R6, -COR6, arilo, cicloalquilo C3-C8, alquilo C1-C12, halo-alquilo C1-C12 o alcoxi C1-C12, según lo cual el alquilo C1-C12 puede estar

opcionalmente sustituido con -OR5 o -N (CH3) 2 oR7 y R8 también se pueden elegir de tal manera que se proporcione un anillo de cicloalquilo de 3-8 miembros, que puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales, tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, =O, -OR5, -COR6, -SR4, -SOR4 o -SO2R6,

y también diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A, E y Q son cada son CH.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es fenilo, isoquinolilo, quinolinilo o indazolilo opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual el alquilo C1-C12 puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es indazolilo sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, hidroxi, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aralquiloxi, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6, =O, -SO2R6, -OR5, -SOR4, -COR6, -CO2R6 o -NR7R8, según lo cual el alquilo C1-C12 puede estar sustituido con -OR5 o -NR7R8.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es indazolilo sustituido con alquilo C1-C12, que tiene opcionalmente un sustituyente átomo de halógeno.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es indazolilo sustituido con -CH3. 15

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es 2-metil-indazolilo.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R2, R3 yR9 independientemente entre

sí, son hidrógeno o el alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido con halógeno, -OR5 o alcoxi C1-C12. 20

9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2, R3 y R9 independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo C1-C12.

10. Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 y R3 independientemente entre sí, son hidrógeno o -CH3 y 25 R9 es hidrógeno.

∀ 11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en el que R9 es hidrógeno y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de 3-8 miembros, que puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales y que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con halógeno, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 o -CO2R6, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, en el que R9 es hidrógeno y R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al

que están unidos forman un anillo heterocicloalquílico de 5 ó 6 miembros, que no contiene ningún heteroátomo adicional o contiene al menos un heteroátomo adicional y que puede estar opcionalmente sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, ciano, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6, =O, -OR5, -SR4, -SOR4, -SO2R6, -COR6 o -CO2R6, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R3 es hidrógeno o alquilo C1-C12, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5 y R2 y R9 junto con los dos átomos de nitrógeno a que están unidos forman un anillo de 5-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido además en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, alquilo C1-C12,

alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6 u =O, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5.

14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R3 es hidrógeno o -CH3 y R2 y R9 junto con los dos átomos de nitrógeno a que están unidos forman un anillo saturado de 5-7 miembros, que puede estar opcionalmente 50 además sustituido en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6 u =O, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5.

15. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que R3 es hidrógeno y R2 y R9 junto con los dos átomos de 55 nitrógeno a que están unidos forman un anillo saturado de 5 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido además en uno o más sitios de la misma manera o de manera diferente con: halógeno, alquilo C1-C12, alcoxi C1-C12, halo-alquilo C1-C6 u =O, según lo cual el alquilo C1-C12 opcionalmente también puede estar sustituido con un grupo -OR5.

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R4 es alquilo C1-C12.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en el que R4 es -CH3.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R5 es -CH3 o hidrógeno. 65

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en el que R5 es hidrógeno.

20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R6 es alquilo C1-C12 o -NR7R8.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R6 es alquilo C1-C12.

22. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en el que R6 es -CH3.

23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno, -COR6, -SO2R6 o alquilo C1-C12.

24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en el que R7 y R8 independientemente entre sí, son hidrógeno o -CH3.

25. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N- (2-metil-2H-indazol-6-il) -2-{[2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida,

2. {[2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-N- (3-trifluorometil-fenil) -nicotinamida,

N- (1-metil-1H-indazol-6-il) -2-{[2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida,

N-isoquinolin-3-il-2-{[2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida,

N- (1-metil-1H-indazol-5-il) -2-{[2- (3-metil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida,

(4-{[3- (2-Metil-2H-indazol-6-ilcarbamoil) -piridin-2ilamino]-metil}-piridin-2-il) -amida del ácido morfolin-4-carboxílico,

2. {[2- (3, 3-dimetil-ureido) -piridin-4-ilmetil]-amino}-N- (2-metil-2H-indazol-6-il) -nicotinamida,

N- (2-metil-2H-indazol-6-il) -2- ({2-[3- (1-metil-piperidin-4-il) -ureido]-piridin-4-ilmetil}-amino) -nicotinamida y

N- (2-metil-2H-indazol-6-il) -2-{[2- (2-oxo-imidazolidin-1-il) -piridin-4-ilmetil]-amino}-nicotinamida;

así como isómeros, diastereoisómeros, enantiómeros, tautómeros y sales de los mismos.

26. Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.

27. Un agente farmacéutico que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.

28. Un agente farmacéutico según las reivindicaciones 26 ó 27, para uso en la prevención o en el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogenia persistente y/o enfermedades asociadas con linfangiogenia excesiva.

29. Un agente farmacéutico según las reivindicaciones 26 ó 27, para uso en la prevención o el tratamiento de crecimiento de tumores o metástasis; soriasis; sarcoma de Karposi; reestenosis incluyendo reestenosis inducida por stent; enfermedad de Crohn; enfermedad de Hodgkin; leucemia; artritis incluyendo artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; endometriosis; enfermedades oculares incluyendo retinopatía diabética, glaucoma neovascular; trasplantes de la córnea; enfermedades renales, incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome trombótico microangiopático, rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, incluyendo cirrosis del hígado; enfermedades proliferativas de las células mesangiales; arteriosclerosis; lesiones al tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento de catéter con balón; en prótesis vasculares o se usan después de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos, como agente inmunodepresor para soportar curación sin cicatriz; queratosis senil; dermatitis de contacto y asma.

30. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para la preparación de un agente farmacéutico para la prevención o el tratamiento del crecimiento de tumores y metástasis, soriasis, sarcoma de Kaposi, reestenosis, reestenosis inducida por stent, endometriosis, enfermedad de Crohn, enfermedad de Hodgkin, leucemia; artritis, artritis reumatoide, hemangioma, angiofibroma; enfermedades oculares, retinopatía diabética, glaucoma neovascular; trasplantes de la córnea; enfermedades renales, glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndrome microangiopático trómbico, rechazos de trasplantes y glomerulopatía; enfermedades fibróticas, cirrosis del hígado, enfermedades proliferativas de las células mesangiales, arteriosclerosis, lesiones al tejido nervioso y para inhibir la reoclusión de los vasos después de tratamiento de catéter con balón, en prótesis vasculares o se usan después de dispositivos mecánicos para mantener los vasos abiertos,

tales como stents, como agentes inmunodepresores, para soportar curación sin cicatriz; en queratosis senil; en dermatitis de contacto y también en asma.

31. Un compuesto de fórmula general (III) :

en que A, E, Q, R2, R3 y R9, son como se define en la fórmula (I) y Ry es H o alquilo C1-C6, como compuesto intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1. 10 32. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que Ry es H o alquilo C1-C2.

33. Un compuesto de fórmula general (IIIA) :

en que A, E, Q y R1 son como se define para la fórmula (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, Rz es alquilo C1-C12 y M es halógeno, como un compuesto intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25.

34. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 31, 32 ó 33, como compuesto intermedio para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1.

en el que todos los sustituyentes son como se describe en la reivindicación 1, en que un compuesto de fórmula (III) : como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 31 ó 32, se hace reaccionar con una amina de fórmula R1NH2 en que R1 es como se define en la reivindicación 1.

36. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

(II) :

(i) primero se convierte en una amina y con posterioridad se convierte en un compuesto de fórmula (I) por reacción con un cloruro de carbamoilo de fórmula ClCONR2R3, en el que R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1 o 15 alternativamente,

(ii) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula R9HNCONR2R3, en el que R2, R3 y R9 son como se define en la reivindicación 1 o alternativamente,

(iii) primero se convierte en una amina, después se convierte en un compuesto de fórmula (I) reaccionando primero con un compuesto de fórmula ClCO2Ph y reaccionando después con un compuesto de fórmula HNR2R3, en el que R2 y R3 son como se define en la reivindicación 1.

37. Un procedimiento según la reivindicación 35, en el que el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con un 25 compuesto de fórmula R9HNCONR2R3, en el que R2, R3 y R9 son como se define en la reivindicación 1.