Piridinilacetonitrilos.

Un piridinilacetonitrilo de fórmula (Ib) en todas las fórmulas tautoméricas:

donde

R1 y/o R2 es H o alquilo C1-C3

L es un grupo amino de fórmula -NR3R4 en el que R3 es H y R4 se selecciona del grupo consistente en alquiloC1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilalquilo C1-C6,heteroarilalquilo C1-C6, cicloalquilalquilo C1-C6, heterocicloalquilalquilo C1-C6.

Piridinilacetonitrilos Campo de la invención La presente invención se refiere a piridinilacetonitrilos, así como a composiciones farmacéuticas que contienen tales piridinilacetonitrilos. En particular, la presente invención se refiere a la modulación, sobre todo la inhibición de la ruta de la proteína quinasa mediante el uso de los piridinilacetonitrilos de la presente invención. Las proteína quinasas preferidas son glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK3) y JNK. Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos neuronales, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, cáncer o trastornos metabólicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprenden diabetes tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) . Además, la presente invención se refiere a métodos para la preparación de piridinilacetonitrilos.

Antecedentes de la invención La señalización celular se ha convertido en un tema de investigación muy importante en biología y medicina a lo largo de los últimos veinte años. Están emergiendo con creciente claridad rutas complejas y componentes proteína en la transducción de señales. A lo largo de los últimos 15 años, las proteína quinasas, tales como las proteína tirosina quinasas, se han identificado como piezas clave en la regulación celular. Están involucradas en la fisiología y patología del sistema inmunitario, endocrino y nervioso y se cree que son importantes en el desarrollo de muchos cánceres. Como tales, sirven de dianas farmacéuticas para muchas enfermedades diferentes. Los miembros de la familia de las proteína quinasas incluyen por ejemplo c-Jun N-terminal quinasa (JNK) o Glucógeno Sintasa Quinasa 3 (GSK3) .

La Glucógeno Sintasa Quinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina quinasa para la que se han identificado dos isoformas, a y º (Trends Biochem. Sci., 16, pág.177-81 (1991) por Woodgett y col.) . Ambas isoformas de GSK3 son constitutivamente activas en células en reposo. GSK3 se identificó originalmente como una quinasa que inhibe la glucógeno sintasa por fosforilación directa. En la activación de insulina, GSK3 se inactiva, permitiendo así la activación de la glucógeno sintasa y posiblemente otros acontecimientos dependientes de insulina, como el transporte de glucosa. Posteriormente, se ha demostrado que la actividad de GSK3 también se inactiva por otros factores de crecimiento que, como la insulina, señalizan a través de tirosina quinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) . Ejemplos de tales moléculas de señalización incluyen IGF-1 y EGF. La actividad de GSK3 beta está regulada por la fosforilación de serina (inhibidora) y tirosina (estimuladora) , por la formación de complejos de proteína y por su localización intracelular. GSK3 beta fosforila y por tanto regula las funciones de muchas proteínas metabólicas, de señalización y estructurales. Sobre todo entre las proteínas de señalización reguladas por GSK3 beta se encuentran la mayoría de factores de transcripción, incluyendo células activadoras de la proteína-1, Myc, beta-catenina, CCAAT/potenciador de la proteína de unión y NFkappaB.

Los agentes que inhiben la actividad de GSK3 son útiles en el tratamiento de trastornos mediados por la actividad de GSK3. Además, la inhibición de GSK3 imita la activación de las rutas de señalización del factor de crecimiento y por tanto los inhibidores de GSK3 son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales dichas rutas son insuficientemente activas. A continuación se describen ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con inhibidores de GSK3, como diabetes, enfermedades neurodegenerativas (p. ej., la enfermedad de Alzheimer) , enfermedades inflamatorias, isquemia y cáncer.

En la bibliografía de patentes, se han dado a conocer diferentes clases de inhibidores de GSK3 (p. ej., en el documento WO 02/20495, Chiron Corporation; el documento WO 02/10141, Pfizer Products Inc.; el documento WO 02/22608, Vertex Pharmaceuticals Inc.) .

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica seria que se define por la presencia de niveles químicamente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) . El término diabetes mellitus engloba diversos estados hiperglucémicos diferentes. Estos estados incluyen diabetes tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) . La hiperglucemia presente en individuos con diabetes tipo 1 se asocia con niveles deficientes, reducidos o inexistentes de insulina que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro del intervalo fisiológico. Convencionalmente, la diabetes tipo 1 se trata con la administración de dosis de insulina de sustitución, generalmente por vía parenteral. La diabetes tipo 1 constituye un trastorno autoinmune y por tanto se puede tratar con compuestos que modulan la señalización de JNK.

La diabetes tipo 2 es una enfermedad del envejecimiento ampliamente extendida. Inicialmente se caracteriza por una sensibilidad reducida a la insulina y una elevación compensatoria de las concentraciones de insulina en circulación, siendo esta última necesaria para mantener normales los niveles de glucosa en sangre. Como se ha descrito previamente, la inhibición de GSK3 estimula los procesos dependientes de insulina y por tanto es útil en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Datos recientes obtenidos usando sales de litio proporcionan evidencias de esta idea.

GSK3 también está involucrada en rutas biológicas en relación con la enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) . Los patrones patológicos característicos de AD son placas extracelulares de una forma procesada anormalmente de la proteína precursora de amiloide (APP, por sus siglas en inglés) , llamada péptido º-amiloide ( -AP, por sus siglas en inglés) y el desarrollo de ovillos neurofibrilares intracelulares que contienen filamentos helicoidales apareados (PHF, por sus siglas en inglés) que consisten principalmente en proteína tau hiperfosforilada. GSK3 es una de una variedad de quinasas que se ha encontrado que fosforilan la proteína tau in vitro en los sitios anormales característicos de PHF tau y es la única quinasa que también ha demostrado hacer esto en células vivas y en animales (Current Biology 4 pág. 1077-86 (1994) por Lovestone y col. y Neuroreport 8 pág. 3251-55 (1997) por Brownlees y col.) .

Recientemente se ha demostrado que GSK3b se asocia con otra proteína clave en la patogénesis de AD, la presenilina 1 (PS 1) (PNAS 95 pág. 9637-41 (1998) por Takashima y col.) . Las mutaciones en el gen PS 1 conducen a un aumento de la producción de º-AP, pero los autores también demostraron que las proteínas PS 1 mutantes se unen más fuertemente a GSK3º y potencian la fosforilación de tau, la cual está unida a la misma región de PS1. De manera interesante se ha demostrado también que otro sustrato de GSK3, la º-catenina, se une a PS1 (Nature 395 pág. 698-702 (1998) por Zhong y col.) . La º-catenina citosólica es la diana para la degradación por fosforilación mediante GSK3 y la actividad reducida de la º-catenina se asocia con un incremento de la sensibilidad de las células neuronales a la apoptosis neuronal inducida por º-AP. Por consiguiente, el incremento de la asociación de GSK3 con PS1 mutante puede explicar los niveles reducidos de º-catenina que se han observado en los cerebros de pacientes de AD PS1 mutante y en el incremento relacionado con la enfermedad en la muerte celular neuronal. De acuerdo con estas observaciones, se ha demostrado que la inyección de GSK3 antisentido pero no sentido bloquea los efectos patológicos de º-AP en neuronas in vitro, teniendo como resultado un retraso de 24 hr en el inicio de la muerte celular (PNAS 90 pág. 7789-93 (1993) por Takashima y col.) . En estos últimos estudios los efectos en la muerte celular están precedidos (a las 3 – 6 horas de la administración de º-AP) por el doble de actividad intracelular de GSK3, sugiriendo que los mecanismos genéticos pueden incrementar la actividad de GSK3. Otra evidencia del papel de GSK3 en AD la proporciona la observación de que el nivel de expresión de proteína de GSK3 aumenta un 50% en sobrenadantes post-sinaptosómicos de AD respecto a tejido cerebral normal (J. Neuropathol. Exp. 56 pág. 70-78 (1997) por Pei y col.) . Por consiguiente, se cree que los inhibidores específicos de GSK3 actuarán ralentizando la progresión de la enfermedad de Alzheimer.

También se ha descrito una implicación de la actividad de GSK3 en la etiología del trastorno bipolar. A favor de esta idea, recientemente... [Seguir leyendo]

1. Un piridinilacetonitrilo de fórmula (Ib) en todas las fórmulas tautoméricas:

donde

5 R1 y/o R2 es H o alquilo C1-C3

L es un grupo amino de fórmula -NR3R4 en el que R3 es H y R4 se selecciona del grupo consistente en alquilo

C1-C6 lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 8 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilalquilo C1-C6,

heteroarilalquilo C1-C6, cicloalquilalquilo C1-C6, heterocicloalquilalquilo C1-C6.

2. Un piridinilacetonitrilo según la reivindicación 1 seleccionado del grupo consistente en:

10 5-metil-2-[[2- (3-piridinil) etil]amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-2-[[3- (2-oxo-1-pirrolidinil) propil]amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-alfa-2-piridinil-2-[[2- (2-piridinil) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa- (6-fenil-2 (1H) -piridiniliden) -4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-2- (4-piperidinilamino) -alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

15 2- (ciclohexilamino) -5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2-[ (ciclohexilmetil) amino]-5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclobutilamino) -5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclopentilamino) -alfa- (l-etil-2 (1H) -piridiniliden) -5-metil-4-pirimidinacetonitrilo

20 2- (ciclopropilamino) -5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2-[ (l-etilpropil) amino]-5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-2-[[ (tetrahidro-2H-piran-4-il) metil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-2-[[ (tetrahidro-2-furanil) metil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-2-[ (2-metilpropil) amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

25 5-metil-2-[ (1-metiletil) amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo

5-metil-2-[ (1-metilbutil) amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclopentilamino) -alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

2- (ciclohexilamino) -alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo

alfa-2-piridinil-2-[[2- (3-piridinil) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopropilamino) -alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2-[ (1, 2-dimetilpropil) amino]-5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2-[ (2, 3-dimetilciclohexil) amino]-5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo alfa-4-piridinil-2-[[2- (3-piridinil) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo 2-[ (2-furanilmetil) amino]-5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2-[ (1-metilbutil) amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 5-metil-2-[[2- (1H-pirazol-1-il) etil]amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 6- (ciclopentilamino) -alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo alfa-2-piridinil-2-[[2- (2-piridinil) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo2- (ciclopentilamino) -alfa-4-piridinil-4

pirimidinacetonitrilo 2-[ (2, 3-dimetilciclohexil) amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 6-metil-2-[ (1-metilbutil) amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2-[ (2-furanilmetil) amino]-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -6-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo 2- (dipropilamino) -5-metil-alfa-2-piridinil-4-pirimidinacetonitrilo alfa-2-piridinil-6-[[2- (3-piridinil) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -alfa-[6- (ciclopropilamino) -2 (1H) -piridiniliden]-5-metil-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6- (fenilamino) -2 (1H) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 5-metil-2-[[3- (1H-pirazol-1-il) propil]amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo 5-metil-2-[[3- (3-oxo-4-morfolinil) propil]amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo 2- (cicloheptilamino) -5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo 5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-2-[[3- (1H) -1, 2, 4-triazol-1-il) propil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (cicloheptilamino) -alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo alfa- (6-bromo-2 (1H) -piridiniliden) -5-metil-2-[[2- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) etil]amino]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6- (4-morfolinil) -2 (1H) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 2-[[3- (2-oxo-1-pirrolidinil) propil]amino]-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo 2-[[2- (1H-imidazol-4-il) etil]amino]-5-metil-alfa-2 (1H) -piridiniliden-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6-[[2- (3-piridinil) etil]amino]-2 (1H) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6-[[3- (2-oxo-1-pirrolidinil) propil]amino]-2 (1H) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6-[metil (fenilmetil) amino]-2 (lH) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -alfa-[6- (2-piridinilamino) -2 (1H) -piridiniliden]-4-pirimidinacetonitrilo 2- (ciclopentilamino) -5-metil-alfa-[6-