Películas uniformes para una forma farmacéutica de disolución rápida que incorpora composiciones de enmascaramiento del sabor.

Sistema de administración de película húmeda colada que comprende;

(i) una matriz de formación de película húmeda fluida al menos parcialmente soluble en agua o al menosparcialmente hinchable con agua;

(ii) un agente bioefector particulado estacionado uniformemente dentro de y/o sobre dicha matriz húmeda; y

(iii) un agente de enmascaramiento del sabor recubierto o asociado íntimamente con dicho agentebioefector particulado;

en el que el tamaño de partícula promedio del agente bioefector particulado combinado y dicho agente deenmascaramiento del sabor es inferior al grosor de dicha matriz de película húmeda [500-1500 μm(20-60 mils)].

Películas uniformes para una forma farmacéutica de disolución rápida que incorpora composiciones de enmascaramiento del sabor

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones y métodos para la preparación y el uso de una forma farmacéutica de disolución rápida uniforme en forma de una película que incluye un agente bioeficaz o farmacéuticamente activo y un agente de enmascaramiento del sabor para enmascarar el sabor del agente farmacéuticamente activo.

ANTECEDENTES DE LA TECNOLOGÍA RELACIONADA

Aunque pueden incluirse principios activos tales como preparaciones farmacéuticas en un comprimido o una forma similar para proporcionar una dosis precisa y constante, la inclusión de medicamentos en una forma de este tipo tiene varias desventajas en tanto la administración como la preparación del fármaco. Además, en tales formas farmacéuticas orales, tales como comprimidos o emulsiones, los agentes farmacéuticos se han recubierto para proporcionar liberación controlada o enmascaramiento del sabor. Los tamaños de partícula de los agentes farmacéuticos particulados no son críticos en tales formas farmacéuticas y se han usado tamaños de partícula generalmente grandes, es decir, mayores de 200 micrómetros.

Ha habido varios intentos de proporcionar una forma farmacéutica alternativa, tal como una película que incluiría un principio activo farmacéutico. Sin embargo, tales intentos no han tenido éxito en proporcionar una película que incorpore un fármaco con uniformidad suficiente para proporcionar una dosificación precisa.

Se dan a conocer películas que incorporan un principio farmacéuticamente activo en la patente estadounidense caducada n.º 4.136.145 concedida a Fuchs, et al. (“Fuchs”) . Estas películas pueden formarse para dar una lámina, secarse y luego cortarse para dar dosis individuales. La descripción de Fuchs alega la fabricación de una película uniforme, que incluye la combinación de polímeros solubles en agua, tensioactivos, aromas, edulcorantes, plastificantes y fármacos. Se da a conocer que estas películas supuestamente flexibles son útiles para su uso oral, tópico o entérico. Los ejemplos de usos específicos dados a conocer por Fuchs incluyen la aplicación de las películas a zonas de membranas mucosas del cuerpo, incluyendo las zonas de la boca, rectales, vaginales, nasales y del oído.

Sin embargo, el examen de películas preparadas según el procedimiento dado a conocer por Fuchs revela que tales películas padecen agregación o conglomeración de partículas, es decir, autoagregación, lo que las hace inherentemente no uniformes. Este resultado puede atribuirse a los parámetros de procedimiento de Fuchs, que aunque no se dan a conocer específicamente incluyen probablemente el uso de tiempos de secado relativamente largos, facilitando de ese modo fuerzas atractivas intermoleculares, fuerzas de convección, flujo de aire y similares para formar tal aglomeración.

La formación de aglomerados distribuye aleatoriamente los componentes de la película y cualquier principio activo presente también. Cuando están implicadas dosificaciones grandes, un pequeño cambio en las dimensiones de la película conduciría a una gran diferencia en la cantidad de principio activo por película. Si tales películas fuesen a incluir bajas dosificaciones de principio activo, es posible que partes de la película puedan carecer sustancialmente de cualquier principio activo. Puesto que las láminas de película se cortan habitualmente para dar dosis unitarias, por tanto determinadas dosis pueden carecer de o contener una cantidad insuficiente de principio activo para el tratamiento recomendado. No poder lograr un alto grado de precisión con respecto a la cantidad de principio activo en la película cortada puede ser perjudicial para el paciente. Por este motivo, formas farmacéuticas formadas mediante procedimientos tales como Fuchs probablemente no cumplirían las rigurosas normas de agencias o gubernamentales referentes a la variación de un principio activo en formas farmacéuticas. Actualmente, por ley, las formas farmacéuticas no pueden variar más del 10% en la cantidad de principio activo presente. Cuando se aplica a unidades de dosificación basadas en películas, esto exige prácticamente que esté presente uniformidad en la película.

Además, los problemas de autoagregación que conducen a la no uniformidad de una película pueden dar como resultado una película con un sabor desagradable cuando la película contiene un agente farmacéutico de sabor desagradable. Los aglomerados de agentes farmacéuticos de sabor desagradable pueden no enmascararse adecuadamente por agentes aromatizantes y edulcorantes que simplemente se mezclan en una película porque la no uniformidad de los aglomerados puede dar como resultado la segregación de los agentes de sabor desagradable de los agentes aromatizantes y edulcorantes. Fuchs simplemente mezcla aromas y edulcorantes en una matriz de formación de película y no aborda el problema de agregación o segregación de estos materiales.

De manera similar, el documento WO 00/42.992 también da a conocer el uso de agentes modificadores del sabor en una forma farmacéutica de película. Esta solicitud internacional también mezcla simplemente agentes modificadores del sabor en la mezcla de formación de película sin reconocer el problema de separación o agregación de los

agentes modificadores del sabor de los agentes farmacéuticos de sabor desagradable.

Además, el documento WO 01/70.194 da a conocer el uso de resinas de intercambio iónico para unir covalentemente agentes farmacéuticos a las mismas. Las resinas tienen tamaños de partícula de desde 20 micrómetros hasta 200 micrómetros y se describe que son agentes de enmascaramiento del sabor. Se describe que las resinas de intercambio iónico están unidas a agentes farmacéuticos y que se mezclan en películas consumibles que tienen grosores de desde 7 hasta 11 mils, o de 180 micrómetros a 280 micrómetros. Sin embargo, tales resinas de intercambio iónico tienen limitaciones en la unión de agentes farmacéuticos a las resinas de intercambio iónico, lo que hace que el procedimiento para producir películas consumibles de sabor enmascarado sea complicado y caro. Además, el uso de resinas de intercambio iónico, que son insolubles en agua, limita la selección de agentes farmacéuticos útiles en películas solubles en agua a sólo determinados agentes farmacéuticos solubles en agua que pueden unirse covalentemente a la resina iónica.

Por tanto, hay una necesidad de una forma farmacéutica de disolución rápida, presentada como una película uniforme que aborda y corrige los problemas asociados con la no uniformidad de un fármaco en la película tal como aglomeración o separación de partículas dentro de la película y los efectos de sabor desagradable del mismo. Además, hay una necesidad de agentes farmacéuticamente activos, de sabor enmascarado contenidos de manera adecuada dentro de una película uniforme de este tipo.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención busca lograr películas con bajo contenido en adyuvante, alto contenido en agente farmacéuticamente activo de sabor enmascarado que tienen flexibilidad, integridad estructural y uniformidad potenciadas. La presente invención también proporciona un método único de producción de composiciones de la invención de manera que los componentes de la composición están distribuidos uniformemente por toda la película. Este procedimiento se describe en detalle en la solicitud de patente estadounidense en tramitación junto con la presente n.º 10/074.272, titulada “Thin Film with Non-Self-Aggregating Uniform Heterogeneity and Drug Deliver y Systems Made Therefrom”.

En un aspecto de la presente invención, una composición de suministro de fármaco incluye (i) una matriz de formación de película soluble en agua fluida; (ii) un agente bioefector particulado estacionado uniformemente en la misma; y (iii) un agente de enmascaramiento del sabor recubierto o asociado de manera íntima con el material particulado para proporcionar enmascaramiento del sabor del agente bioefector. El agente de enmascaramiento del sabor y el material particulado combinados tienen un tamaño de partícula de 200 micrómetros o menos, y la matriz de formación de película soluble en agua fluida puede secarse sin pérdida de uniformidad en el estacionamiento del agente bioefector particulado en la misma. La importancia de tales tamaños de partícula no se ha reconocido anteriormente en la técnica, especialmente en formas farmacéuticas de la técnica anterior, tales como comprimidos y emulsiones. Además, la importancia del tamaño de partícula aumenta... [Seguir leyendo]

1. Sistema de administración de película húmeda colada que comprende;

(i) una matriz de formación de película húmeda fluida al menos parcialmente soluble en agua o al menos parcialmente hinchable con agua;

(ii) un agente bioefector particulado estacionado uniformemente dentro de y/o sobre dicha matriz húmeda; y

(iii) un agente de enmascaramiento del sabor recubierto o asociado íntimamente con dicho agente bioefector particulado;

en el que el tamaño de partícula promedio del agente bioefector particulado combinado y dicho agente de enmascaramiento del sabor es inferior al grosor de dicha matriz de película húmeda [500-1500 μm

(20-60 mils) ].

2. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicha matriz de película es autoportante y proporciona no más del 10% de varianza de dicho agente bioefector particulado en unidades de dosificación de sustancialmente el mismo tamaño de dicha matriz de película.

3. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que la película tras el secado de la matriz tiene un contenido en agua del 10% o menos.

4. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicho agente bioefector está 25 presente en cantidades de hasta el 0, 1% hasta el 60% en peso de la composición total.

5. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicho agente de enmascaramiento del sabor es un polímero soluble en agua que tiene un peso molecular promedio de igual a o mayor que 40.000.

6. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 5, en el que dicho polímero soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en polímeros acrílicos, polímeros celulósicos, polímeros de vinilo y combinaciones de los mismos.

7. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicha matriz es un polímero celulósico, una goma, una proteína, un almidón, un glucano, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, goma arábiga, goma xantana, tragacanto, goma de acacia, carragenanos, goma guar, goma de algarrobo, pectina, alginatos, poli (alcohol vinílico) , poli (ácido acrílico) , polivinilpirrolidona, poli (met) acrilato, copolímeros de poli (met) , dextrina, dextrano, quitina, quitosina, polidextrosa, oligómeros de fructosa y combinaciones de los mismos.

8. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 7, en el que dicho almidón está gelatinizado,

modificado o no modificado. 45

9. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicha matriz es una proteína seleccionada del grupo que consiste en gelatina, zeína, gluten, proteína de soja, aislado de proteína de soja, proteína de suero lácteo, aislado de proteína de suero lácteo, caseína, levina, colágeno y combinaciones de los mismos.

10. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicho agente bioefector se selecciona del grupo que consiste en agentes antimicrobianos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, antitusivos, descongestionantes, antihistaminas, expectorantes, antidiarreicos, antagonistas de H2, inhibidores de la bomba de protones, depresores del SNC no selectivos generales, estimulantes del SNC no

selectivos generales, modificadores funcionales del SNC selectivos, fármacos antiparkinsonianos, narcóticos, analgésicos, terapias contra la disfunción eréctil, antipiréticos, fármacos psicofarmacológicos, inhibidores de ACE, fármacos contra la angina de pecho, antiarrítmicos, antiasmáticos, anticolesterolémicos, anestésicos, anticonvulsivantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, preparaciones antidiarreicas, antídotos, fármacos antihipertensivos, agentes antilipémicos, antimaniacos, antinauseosos, agentes contra accidentes cerebrovasculares, fármacos antitumorales, agentes antivirales, fármacos contra el acné, alcaloides, preparaciones de aminoácidos, fármacos antiuricémicos, preparaciones anabólicas, agentes antiinfecciosos sistémicos y no sistémicos, antineoplásicos, agentes antirreumáticos, estimulantes del apetito, modificadores de la respuesta biológica, modificadores de la sangre, reguladores del metabolismo óseo, agentes cardiovasculares, estimulantes del sistema nervioso central, inhibidores de 65 colinesterasa, anticonceptivos, complementos dietéticos, agonistas de receptores de dopamina, agentes de manejo de la endometriosis, enzimas, agentes de fertilidad, agentes gastrointestinales, remedios

homeopáticos, hormonas, agentes de manejo de la hipercalcemia e hipocalcemia, inmunomoduladores, inmunosupresores, preparaciones contra la migraña, tratamientos contra el mareo, relajantes musculares, agentes de manejo de la obesidad, preparaciones contra la osteoporosis, oxitócicos, parasimpaticolíticos, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, agentes psicoterapéuticos, agentes respiratorios, sedantes, 5 adyuvantes para dejar de fumar, simpaticolíticos, preparaciones contra los temblores, agentes para las vías urinarias, vasodilatadores, laxantes, antiácidos, resinas de intercambio iónico, supresores del apetito, agentes antiansiedad, agentes antiulcerosos, dilatadores coronarios, dilatadores cerebrales, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, estimulantes, vasoconstrictores, tratamientos contra la migraña, antibióticos, tranquilizantes, antipsicóticos, anticoagulantes, fármacos antitrombóticos, hipnóticos,

antieméticos, fármacos neuromusculares, agentes hiper e hipoglucémicos, preparaciones tiroideas y antitiroideas, diuréticos, antiespasmódicos, relajantes uterinos, fármacos eritropoyéticos, supresores de la tos, mucolíticos, agentes modificadores genéticos y del ADN, y combinaciones de los mismos.

11. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, que comprende además al menos un 15 disolvente.

12. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicho agente bioefector se selecciona del grupo que consiste en un analgésico, un antiemético, derivado de opiáceo y un agente antidiabético.

13. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicha matriz de película tiene una viscosidad de aproximadamente 1.000 cps a aproximadamente 40.000 cps.

14. Sistema de película húmeda colada según la reivindicación 1, en el que dicho producto de película tras el

secado de la matriz tiene un grosor de aproximadamente 76 μm (3 mils) a aproximadamente 152 μm (6 mils) .