Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de CMT y trastornos relacionados.

Una composición que comprende al menos dos compuestos seleccionados de D-Sorbitol;

Baclofeno; Pilocarpina;Naltrexona; Metimazol; Mifepristona y Ketoprofeno, o sus sales, para la administración simultánea, separada osecuencial para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), o un trastornorelacionado seleccionado de neuropatia hereditaria con propensión a parálisis de presión (HNPP). sindrome deDejerine-Sottas (DSS), y neuropatia hipomielinizante congénita (CHN).

Nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de CMT y trastornos relacionados.

Descripción de la Invención.

La presente invención se refiere a composiciones para su uso para el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y trastornos relacionados.

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth ("CMT") es una pOlineuropatia periférica genética poco frecuente. Esta enfermedad, que afecta a aproximadamente 1 de 2.500 individuos, es el trastorno hereditario más común del sistema nervioso periférico. Su inicio típicamente ocurre durante la primera o segunda década de vida, aunque puede ser detectada en la infancia. El curso de la enfermedad es crónico con degeneración muscular gradual. La enfermedad es incapacitante con casos de dolor neurológico acompañante y discapacidad muscular extrema. La CMT es una de las patologías genéticas mejor estudiadas con aproximadamente 30.000 casos en Francia. Mientras que una mayoría de pacientes con CMT portan una duplicación de un fragmento del cromosoma 17 que contiene un gen de mielina, PMP22 (forma CMT1A) , dos docenas de genes han sido implicados en diferentes formas de CMT.

Por consiguiente, aunque de origen monogénico, esta patologia manifiesta heterogeneidad clínica debido a posibles genes moduladores. Los genes mutados en pacientes CMT se agrupan alrededor de vías moleculares muy conectadas que afectan a la diferenciación de células de Schwann o neuronas o que cambian la interacción de estas células en nervios periféricos.

PMP22 es un componente importante de la mielina expresado en la porción compacta esencialmente de todas las fibras mielinadas en el sistema nervioso periférico y es producida predominantemente por las células de Schwann. Una sobreexpresión moderada en 1, 5 veces de una proteína PMP22 normal también se observa en las células de Schwann heterocigóticas para la duplicación en pacientes con CMT (en algunos casos raros, el fenotipo similar a CMT1A también puede estar ligado a mutaciones estructurales en proteína PMP22) (Lupski et al., 1992; Suter et al, 1992; Roa et al, 1993; Thomas et al., 1997; Suter y Scherer, 2 003; Nave y Sereda, 2007) . La evidencia directa de que la dosis de gen PMP22 anormal causa un fenotipo similar a CMT1A fue provista por experimentos transgénicos en modelos de roedores Con sobreexpresión de proteina PMP22 (Niemann et al., 1999; Perea et al., 2001; Robaglia-Schlupp et al., 2002; Meyer et al., 2006; Sereda y Nave, 2006) . Grandis et al., 2005, menciona terapias emergenes para diferentes tipos de enfermedad de Charchot-Marie-Tooth, tal como el uso de onapristona, un inhibidor especifico de receptor de progesterona (Sereda et al., 2003; Meyer zu Horste et al., 2007) , y el uso del ácido ascórbico (Passage et al., 2004) , que puede disiminuir la expresión de PMP22 en los animales transgénicos al

mitigar o desacelerar la progresión del fenotipo de enfermedad. Sin embargo, no existen curas farmacológicas disponibles para pacientes CMT, y son muy necesarias medicaciones para tratar CMT y trastornos relacionados.

Los datos experimentales existentes indican que la proteína PMP22 no sólo es el componente estructural de la vainas de mielina, sino también una proteína reguladora importante, que influye en mú~iples rasgos fenotípicos en las células de Schwann. El mecanismo exacto que enlaza el nivel anormal de la proteína a una modificación de sus funciones en una célula glial CMT1A mutante no se entiende por completo, pero empiezan a surgir algunos mecanismos celulares que explican potencialmente sus efectos perjudiciales sobre la biología de células de Schwann.

La explotación de datos públicamente disponibles, que describen mecanismos moleculares y manifestaciones patológicas de la enfermedad de CMT1A, han permitido a los inventores de la presente priorizar unos cuantos módulos celulares funcionales -regulación transcripcional del gen de PMP22, plegamiento/degradación de la proteina PMP22, proliferación y apoptosis de células de Schwann, deposición y remodelación de la matriz

extracelular, respuesta inmunológica -como dianas legítimas potenciales para intervenciones terapéuticas pertinentes de CMT. El impacto combinado de estos módulos funcionales desregulados sobre el inicio y progresión de manifestaciones patológicas de Charcot-Marie-Tooth justifica una eficacia potencial del tratamiento de CMT

combinatorio.

La construcción inicial de un modelo dinámico de patología de CMT ha sido seguida por una selección de fármacos genéricos comercializados dirigidos a la regulación funcional de vías celulares pertinentes de la enfermedad de CMT1A.

Sumario de la Invención.

El propósito de la presente invención es proveer nuevos enfoques terapéuticos para el tratamiento de CMT y trastornos relacionados. Las composiciones según la presente invención son útiles para la modulación de la expresión de PMP22 en un sujeto.

Los inventores han identificado varias vías que pueden ser reguladas en un sujeto para mitigar CMT y trastornos relacionados. Los inventores también han identificado varios fármacos que, en combinación (es) , pueden afectar de manera efectiva esas vías que conducen a CMT y trastornos relacionados, y representan una nueva terapia para el tratamiento de estos trastornos.

La invención por lo tanto provee composiciones y métodos novedosos para el tratamiento de la enfermedad de CMT y trastornos relacionados.

El objeto de esta invención se refiere a una composición según se define en las reivindicaciones.

Esta invención también se refiere al uso de combinaciones de compuestos para (la fabricación de un medicamento para) el tratamiento de CMT o un trastorno relacionado, en donde los compuestos se seleccionan de un agonista de receptor de GABA-B, un agonista de receptor muscarínico, un antagonista de receptor de hormona esteroidea, un fármaco que afecta a las vías de sei"lalización de D-sorbitol, un antagonista o agonista parcial de receptor de opioides, un inhibidor de la señalización de hormona tiroidea, un activador de cinasa regulada por señal extracelular

(ERK, por sus siglas en inglés) y un inhibidor de cinasa pAkt, un inhibidor de GOX, y cualquier combinación (es) de los mismos. El compuesto puede ser un fármaco o un anticuerpo (o un fragmento o derivado del mismo) , una proteína o un péptido.

Otro objeto de la invención se refiere al uso de combinaciones de compuestos seleccionados de: compuesto A: 0

Sorbitol (GAS 50-70-4) Y sus posibles; compuesto B: Baclofen (GAS 1134-47-0 Y GAS 63701-56-4 para baclofen clorhidrato) y sus posibles sales; compuesto G: Pilocarpina (GAS 92-13-7 Y GAS 54-71-7 para clorhidrato de pilocarpine) y sus posibles sales; compuesto o: Naltrexona (GAS 16590-41-3 Y GAS 16676-29-2 para clorhidrato de naltrexona) y sus posibles sales; compuesto E: Metimazol (GAS 60-56-0) Y sus posibles sales; compuesto F: Mifepristona (GAS 84371-65-3) Y sus posibles sales; Montelukast (GAS 158966-92-8) Y sus posibles sales; Ketoprofeno (GAS 22071-15-4 Y GAS 57495-14-4 para Ketoprofeno sódico) y sus posibles sales; compuesto G, para la (fabricación de un medicamento para el) tratamiento de GMT o un trastorno relacionado.

La invención describe el uso de un compuesto seleccionado de Acetazolamida (GAS 59-66-5 Y GAS 1424-27-7 para la forma de sodio) y sus posibles sales; Aminoglutetimida (GAS 125-84-8) Y sus posibles sales; Aztreonam (GAS 78110-38-0 Y GAS 80581-86-8 existe para Aztreonam disódico) y sus posibles sales; Baclofen (GAS 1134-47-0 Y GAS 63701-56-4 para baclofen -clorhidrato) y sus posibles sales; Balsalazida (GAS 80573-04-2, 150399-21-6 (forma de disodio) , 213594-60-6 (forma de disodio) , y 82101-18-6) Y sus posibles sales; Bicalutamida (GAS 9035706-5) Y sus posibles sales; Bromocriptina (GAS 25614-03-3 Y GAS 22260-51-1 para la forma de mesilato) y sus posibles sales; Bumetanida (GAS 28395-03-1) Y sus posibles sales; Buspirona (GAS 36505-84-7 Y GAS 33386-08-2 para la forma de clorhidrato) y sus posibles sales; Giprofloxacino (GAS 85721-33-1 Y GAS 86393-32-0 para la forma de clorhidrato) y sus posibles sales; Glonidina (GAS 4205-90-7 Y GAS 4205-91-8 para la forma de clorhidrato) y sus posibles sales; Giclosporina A (GAS 59865-13-3) Y sus posibles sales; Disulfiram (GAS 97-77-8) Y sus posibles sales; Exemestano (GAS 107868-30-4) Y sus posibles sales; Felbamato (GAS 25451-15-4) Y sus posibles sales; Fenofibrato (GAS 49562-28-9) Y sus posibles sales; Finasterida (GAS 98319-26-7) Y sus posibles sales; Flumazenil (GAS 78755-81-4) Y sus posibles sales; Flunitrazepam (GAS 1622-62-4) Y sus posibles sales; Furosemida (GAS 5431-9) Y sus posibles sales; Gabapentina (GAS 60142-96-3) Y sus posibles sales; Galantamina (GAS 357-70-0 Y GAS 1953-04-4 para... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende al menos dos compuestos seleccionados de D-Sorbitol; Baclofeno; Pilocarpina; Naltrexona; Metimazol; Mifepristona y Ketoprofeno, o sus sales, para la administración simultánea, separada o secuencial para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) , o un trastorno relacionado seleccionado de neuropatia hereditaria con propensión a parálisis de presión (HNPP) . sindrome de Dejerine-Sottas (DSS) , y neuropatia hipomielinizante congénita (CHN) .

2. El uso de una composición de al menos dos compuestos seleccionados de D-Sorbitol; Baclofeno; Pilocarpina; Naltrexona; Metimazol; Mifepristona y Ketoprofeno, o sus sales, para la fabricación de un medicamento para el

tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) , o un trastorno relacionado seleccionado de HNPP, DSS, y CHN.

3. La composición o el uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la enfermedad es CMT, preferiblemente CMT1A.

4. Una composición farmacéutica que comprende una de las siguientes combinaciones compuestos:

-Mifepristona y Metimazol; -Pilocarpina y Baclofeno; -Mifepristona y Pilocarpina; -Mifepristona y Baclofeno; -Mifepristona y Ketoprofeno; -Mifepristona y Naltrexona; -Pilocarpina y Ketoprofeno; -Pilocarpina y Naltrexona; -Baclofeno y Ketoprofeno;

-Ketoprofeno y Metimidazol;

-Sorbitol y Naltrexona; o

-Sorbitol y Metimazol;

o sus sales, y un excipiente farmacéuticamente adecuado. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende además otro compuesto activo. 6. La composición o el uso de una cualquiera de las reivndicaciónes 1 a 3, en el que dicha combinación comprende:

-Mifepristona y Metimazol; -Pilocarpina y Baclofeno; -Mifepristona y Pilocarpina;

-Mifepristona y Baclofeno; -Mifepristona y Ketoprofeno; -Mifepristona y Naltrexona; -Pilocarpina y Ketoprofeno; -Pilocarpina y Naltrexona; -Baclofeno y Ketoprofeno; -Baclofeno y Naltrexona;

-Ketoprofeno y Metimidazol; -Sorbitol y Naltrexona; o

-Sorbitol y Metimazol;

o sus sales.

7. La composición según la reivindicación 4 o 5, en la que los compuestos se combinan para una administración agrupada o separada, de modo simulténeo o secuencial.

8. Una composición para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, o un trastorno relacionado seleccionado de HNPP, DSS y CHN, que comprende al menos dos compuestos seleccionados de D-Sorbitol; Baclofeno; Pilocarpina; Naltrexona; Metimazol; Mifepristona y Ketoprofeno, o sus sales, en la que dichos al

menos dos compuestos están conectados, de modo covalente o no covalente, con o sin un conector.

9. La composición para el uso de la reivindicación 8, en la que los compuestos están conectados con un conector escindible o no escindible.

10. La composición o el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dichos al menos dos compuestos se formulan con un polímero que eluye un fármaco, una biomolécula, una micela o lípidos formadores de liposomas o emulsiones de aceite en agua, o nanoparticulas o microparticulas pegiladas o sólidas, para la administración oral, parenteral o intratecal para modificar la distribución tisular o la biodisponibilidad.

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