Nuevos derivados de tiazol y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos de glutamato.

Compuesto que tiene la fórmula (I), en el que:

el radical A se selecciona del grupo de hidrógeno,

halógeno, -CN, -OH, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmentesustituido seleccionado del grupo de -(C1-C6)alquilo, -halo(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -ciano(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquilen-heteroarilo, -(C1-C6)alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, -(C0-C6)alquil-OR1, -O-(C2-C6)alquilen-OR1, -NR1(C2-C6)alquilen-OR2, -(C3-C7)cicloalquil-(C1-C6)alquilo, -O-(C3-C7)cicloalquil-(C1-C6)alquilo, -NR1-(C3-C7)cicloalquil-(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)haloalquilen-OR1, -(C1-C6)haloalquilen-NR1R2, -(C0-C6)alquil-S-R1, -O-(C2-C6)alquilen-S-R1, -NR1-(C2-C6)alquilen-S-R2, -(C0-C6)alquil-S(≥O)-R1, -O-(C1-C6)alquilen-S(≥O)-R1, -NR1-(C1-C6)alquilen-S(≥O)-R2, -(C0-C6)alquil-S(≥O)2-R1, -O-(C1-C6)alquilen-S(≥O)2-R1, -NR1-(C1-C6)alquilen-S(≥O)2-R2, -(C0-C6)alquil-NR1R2, -O-(C2-C6)alquilen-NR1R2, -NR1-(C2-C6)alquilen-NR2R3, -(C0-C6)alquil-S(≥O)2NR1R2, -O-(C1-C6)alquilen-S(≥O)2NR1R2, -NR1-(C1-C6)alquilen-S(≥O)2NR2R3, -(C0-C6)alquil-NR1-S(≥O)2R2, -O-(C2-C6)alquilen-NR1-S(≥O)2R2, -NR1-(C2-C6)alquilen-NR2-S(≥O)2R3, -(C0-C6)alquil-C(≥O)-NR1R2, -O-(C1-C6)alquilen-C(≥O)-NR1R2, -NR1-(C1-C6)alquilen-C(≥O)-NR2R3, -(C0-C6)alquil-NR1C(≥O)-R2, -O-(C2-C6)alquilen-NR1C(≥O)-R2, -NR1-(C2-C6)alquilen-NR2C(≥O)-R3, -(C0-C6)alquil-C(≥O)-R1, -O-(C1-C6)alquilen-C(≥O)-R1, -NR1-(C1-C6)alquilen-C(≥O)-R2, -(C0-C6)alquil-NR1-C(≥O)-NR2R3, -O-(C2-C6)alquilen-NR1-C(≥O)-NR2R3 y -NR1-(C2-C6)alquilen-NR2-C(≥O)-NR3R4;R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado delgrupo de -halo(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alquilo, -ciano(C1-C6)alquilo, -(C3-C7)cicloalquilo, -(C4-C10)alquilen-cicloalquilo,heteroarilo, -(C1-C6)alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y -(C1-C6)alquilen-arilo;

cualquiera de dos radicales de R (R1, R2, R3 o R4) se pueden considerar juntos para formar un anillo carbocíclico oheterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

n es un número entero que varía de 1 a 2;

Nuevos derivados de tiazol y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos de glutamato DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) , en los que M, P, A y (B) n se definen en la fórmula (I) ; los compuestos de la invención son moduladores de receptores de subtipo 4 metabotrópicos de glutamato ("mGluR4") que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos del sistema nervios central, así como de otros trastornos modulados por receptores mGluR4. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos, así como al uso de dichos compuestos para la prevención y el tratamiento de dichas enfermedades en que está implicado el mGluR4

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El glutamato es el transmisor de aminoácido principal en el sistema nervioso central (SNC) de los mamíferos.El glutamato juega un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, donde existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) , a saber los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de la rápida transmisión excitatoria (Nakanishi et al, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235) .

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste de la eficacia sináptica.

Los mGluRs son receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana y pertenecen a la familia 3 de GPCR junto con los receptores de feromonas y GABAB sensibles a calcio.

La familia de mGluR se compone de ocho miembros. Se clasifican en tres grupos (el grupo I que comprende mGluR1 y mGluR5, el grupo II que comprende mGluR2 y mGluR3; el grupo III que comprende el mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) de acuerdo con la homología de secuencia, perfil farmacológico y la naturaleza de las cascadas de señalización intracelulares activadas (Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) .

El glutamato activa los mGluR través de la unión al dominio extracelular grande amino terminal del receptor, en este documento denominado como el sitio de unión ortostérico. Esta activación induce un cambio conformacional del receptor que da lugar a la activación de los mecanismos de señalización de la proteína G e intracelulares.

En el sistema nervioso central, los receptores mGluR4 se expresan más intensamente en la corteza cerebelosa, ganglios basales, los núcleos de transmisión sensoriales del tálamo y el hipocampo (Bradley et al, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46;. Corti et al., (2002) Neuroscience, 110:403-420) . El subtipo mGluR4 se acopla negativamente a la adenilato ciclasa mediante la activación de la proteína Gai/o, se expresa principalmente en los terminales presinápticos, funcionando como un autorreceptor o heteroceptor y la activación de mGluR4 conduce a la disminución de la liberación del transmisor desde los terminales presinápticos (Corti et al., (2002) Neuroscience, 110:403-420; Millan et al., (2002) Journal of Biological Chemistr y , 277:47796-47803; Valenti et al., (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218-7226) .

Los agonistas ortostéricos de mGluR4 no son selectivos y activan el otro grupo III de mGluR (Schoepp et al., (1999) Neuropharmacology, 38:1431-1476) . El agonista ortostérico del grupo III L-AP4 fue capaz de reducir los déficits motores en modelos animales de la enfermedad de Parkinson (Valenti et al., (2003) J. Neurosci., 23:72187226) y disminuir la excitotoxicidad (Bruno et al., ( 2000) J. Neurosci, 20;. 6.413-6.420) y estos efectos parecen estar mediados a través de mGluR4 (Marino et al, (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895) . Además de LAP-4, el

ACPT-I, se ha demostrado que otro agonista selectivo del grupo III de mGluR causa una disminución dependiente de la dosis y la estructura en la catalepsia inducida por haloperidol y atenúa la expresión de ARNm de proencefalina incrementada por haloperidol en el estriado (Konieczny et al., (2007) Neuroscience, 145:611 - 620) . Además, López et al. (2007, J. Neuroscience, 27:6701-6711) han demostrado que las infusiones bilaterales de ACPT-I o LAP-4 en el globo pálido invertían completamente los graves déficits acinéticos producidos por lesiones por 6-hidroxidopamina de las neuronas de dopamina nigrostriatal en una tara de tiempo de reacción sin afectar el rendimiento de los controles. Además, la inversión de la catalepsia inducida por haloperidol mediante ACPT-I intrapalidal se evitaba mediante la administración concomitante de un antagonista selectivo de los receptores del grupo III (RS) -alfaciclopropil-4-fosfonofenilglicina. Los efectos opuestos producidos por la activación de mGluR del grupo III en la SNr sugieren fuertemente un papel de mGluR4 más que otros de los subtipos de receptores mGluR en la normalización de la actividad de los ganglios basales (López et al. 2007) .

Estos resultados sugieren que, entre los subtipos de mGluR, se cree que el mGluR4 es la nueva diana más interesante de fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (para una revisión, véase Conn et al., (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798) .

Los síntomas de la enfermedad de Parkinson parecen ser debidos a un desequilibrio en los mecanismos de salida directos e indirectos de los ganglios basales y la reducción de la transmisión en la sinapsis estriato-palidal GABAérgica inhibidora en el mecanismo indirecto puede dar lugar a un alivio de estos síntomas (Marino et al, (2002) Amino acids, 23:185-191) .

mGluR4 es más abundante en las sinapsis estriato palidal que en las sinapsis estriato nigral, y su localización sugiere función como un heterorreceptor presináptico en neuronas GABAérgicas (Bradley et al., (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46) lo que sugiere que la activación selectiva o modulación positiva de mGluR4 disminuirían la liberación de GABA en esta sinapsis disminuyendo de ese modo la salida de la vía indirecta y reducir

o eliminar síntomas de la enfermedad de Parkinson. El tratamiento clásico del parkinsonismo implica habitualmente el uso de levodopa combinada con carbidopa (SINEMETTM) o benserazida (MADOPAR™) . Los agonistas de dopamina, tales como bromocriptina (PARLODEL™) , lisurida y pergolida (CELANCE™) actúan directamente sobre los receptores de dopamina y también se utilizan para el tratamiento del parkinsonismo. Estas moléculas tienen el mismo perfil de efectos secundarios como la levodopa.

Una nueva vía para el desarrollo de compuestos selectivos que actúan en los mGluR es identificar moléculas que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Recientemente, han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta alternativa atractiva. Este tipo de molécula se ha descubierto para mGluR1, mGluR2, mGluR4, mGluR5, mGluR7 y mGluR8 (Knoflach F. et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98:1340213407; Johnson M.P. et al., (2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O’Brien J.A. et al., (2003) Mol. Pharmacol., 64:731-740; Johnson M.P. et al., (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino M.J. et al., (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100:13668-13673; Mitsukawa K. et al., (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102 (51) :18712-18717; Wilson J. et al., (2005) Neuropharmacology, 49:278; para una revisión, véase Mutel V., (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12:1-8; Kew J.N., (2004) Pharmacol. Ther., 104 (3) :233-244; Johnson M.P. et al., (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-887; recently Ritzen A., Mathiesen, J.M. y Thomsen C., (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213) .

En particular, las moléculas se han descrito como moduladores positivos alostéricos de mGluR4 (Maj et al, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906; Mathiesen et al, (2003) British Journal of Pharmacology, 138:1026-1030) . Se ha demostrado que dichas moléculas se han caracterizado en sistemas in vitro, así como en rodajas de cerebro de rata donde se potenció el efecto de LAP-4 en la inhibición de la transmisión... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula (I) , en el que:

el radical A se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilen-heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR1, -O- (C2-C6) alquilen-OR1, -NR1 (C2-C6) alquilen-OR2, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, NR1- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR1, - (C1-C6) haloalquilen-NR1R2, - (C0-C6) alquil-S-R1, -O (C2-C6) alquilen-S-R1, -NR1- (C2-C6) alquilen-S-R2, - (C0-C6) alquil-S (=O) -R1, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) -R1, -NR1- (C1-C6) alquilen-S (=O) -R2, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R1, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2-R1, -NR1- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2-R2, - (C0-C6) alquil-NR1R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1R2, -NR1- (C2-C6) alquilen-NR2R3, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2NR1R2, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2NR1R2, -NR1- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2NR2R3, - (C0-C6) alquil-NR1-S (=O) 2R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1S (=O) 2R2, -NR1- (C2-C6) alquilen-NR2-S (=O) 2R3, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR1R2, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR1R2, -NR1 (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR2R3, - (C0-C6) alquil-NR1C (=O) -R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1C (=O) -R2, -NR1- (C2-C6) alquilenNR2C (=O) -R3, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R1, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R1, -NR1- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R2, - (C0-C6) alquilNR1-C (=O) -NR2R3, -O- (C2-C6) alquilen-NR1-C (=O) -NR2R3 y -NR1- (C2-C6) alquilen-NR2-C (=O) -NR3R4;

R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

cualquiera de dos radicales de R (R1, R2, R3 o R4) se pueden considerar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

n es un número entero que varía de 1 a 2;

los radicales (B) n se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, - CN, -OH, -CF3, -SH, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR5, -O- (C2-C6) alquilen-OR5, -NR5 (C2-C6) alquilen-OR6, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -NR5- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR5, -halo (C1-C6) alquilen-NR5R6, - (C0-C6) alquil-S-R5, -O- (C2-C6) alquilen-S-R5, -NR5- (C2-C6) alquilen-S-R6, - (C0-C6) alquil-S (=O) -R5, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) -R5, -NR5- (C1-C6) alquilen-S (=O) -R6, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R5, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2-R5, -NR5 (C1-C6) alquilen-S (=O) 2-R6, - (C0-C6) alquil-NR5R6, -O- (C2-C6) alquilen-NR5R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6R7, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2NR5R6, -O- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2NR5R6, -NR5- (C1-C6) alquilen-S (=O) 2NR6R7, - (C0-C6) alquil-NR5S (=O) 2R6, -O- (C2-C6) alquilen-NR5-S (=O) 2R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6-S (=O) 2R7, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR5R6, -O (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR5R6, -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR6R7, - (C0-C6) alquil-NR5C (=O) -R6, -O- (C2-C6) alquilenNR5C (=O) -R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6C (=O) -R7, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R5, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R5, -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R6, - (C0-C6) alquil-NR5-C (=O) -NR6R7, -O- (C2-C6) alquilen-NR5-C (=O) -NR6R7 y -NR5- (C2-C6) alquilenNR6-C (=O) -NR7R8;

R5, R6, R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

M se selecciona entre un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de arilo, heteroarilo, heterocíclico y cicloalquilo;

P se selecciona del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C0-C6) alquil-C (=O) -R9, - (C1-C6) alquil-CN, - (C2-C6) alquil-S (O) -R9, - (C0-C6) alquil-C (=O) NR9R10, - (C2-C6) alquilNR9C (=O) R10 y - (C0-C6) alquil-S (O) 2-R9; y

R9 y R10 se seleccionan del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

con la condición (i) de que:

cuando P es H, A es H, n es 1 y B1 es –CN, entonces M no puede ser un arilo sustituido por octiloxi; y

con la condición de que el compuesto no es:

4. (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N-feniltiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (Piridin-2-il) -4- (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Isopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (2, 6-Difluorofenil) -4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (2, 5-Difluorofenil) -4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina

5-Metil-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (4-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (3, 5-Difluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Etil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (6-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina N- (5-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona 4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida Ciclohexil (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) metanona N-Ciclohexil-5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (6-metilpiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona N- (6-Cloropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (6-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) (piperidin-1-il) metanona N-Ciclopentil-5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (pirazin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (3-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-carbonitrilo N- (6-Etilpiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Cloropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Isopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida N- (6-Fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina 5-Fenil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 45 5-Fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina (4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-il) metanol N- (6-Metoxipiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Ciclopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida 4- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Etil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina y 4- (2- (6-Fluoropiridin-2-ilamino) -5-metiltiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I) , en el que:

M es un anillo piridilo opcionalmente sustituido;

con la condición de que el compuesto no es:

4. (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (Piridin-2-il) -4- (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Isopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina

5-Metil-N- (4-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (3, 5-Difluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Etil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (6-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina N- (5-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona 4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida Ciclohexil (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) metanona 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (6-metilpiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona N- (6-Cloropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (6-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) (piperidin-1-il) metanona 5-Metil-4- (1- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (3-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-carbonitrilo N- (6-Etilpiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Cloropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Isopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida N- (6-Fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina 5-Fenil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina (4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-il) metanol N- (6-Metoxipiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Ciclopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida 4- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Etil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina y 4- (2- (6-Fluoropiridin-2-ilamino) -5-metiltiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I) , en el que:

el radical A se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, halo (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilenheteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR1, -O- (C2-C6) alquilen-OR1, -NR1 (C2-C6) alquilen-OR2, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -NR1- (C3C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR1, - (C1-C6) haloalquilen-NR1R2, - (C0-C6) alquil-NR1R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1R2, -NR1- (C2-C6) alquilen-NR2R3, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR1R2, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR1R2, -NR1 (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR2R3, - (C0-C6) alquil-NR1C (=O) -R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1C (=O) -R2, -NR1- (C2-C6) alquilenNR2C (=O) -R3, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R1, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R1, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R1 y -NR1- (C1-C6) alquilenC (=O) -R2;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

cualquiera de dos radicales de R (R1, R2 o R3) se pueden considerar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

n es 1;

los radicales (B) n se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, - CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR5, -O- (C2-C6) alquilen-OR5, -NR5 (C2-C6) alquilen-OR6, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -NR5- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR5, - (C1-C6) haloalquilen-NR5R6, - (C0-C6) alquil-NR5R6, -O- (C2-C6) alquilen-NR5R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6R7, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR5R6, O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR5R6, -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR6R7, - (C0-C6) alquil-NR5C (=O) -R6, -O- (C2-C6) alquilenNR5C (=O) -R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6C (=O) -R7, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R5, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R5, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R5 y -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R6;

R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

M es un anillo piridilo opcionalmente sustituido;

P se selecciona del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C0-C6) alquil-C (=O) -R9, - (C1-C6) alquil-CN, - (C2-C6) alquil-S (O) -R9, - (C0-C6) alquil-C (=O) NR9R10, - (C2-C6) alquilNR9C (=O) R10 y - (C0-C6) alquil-S (O) 2-R9; y

R9 y R10 se seleccionan del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-aril;

con la condición de que el compuesto no es:

4. (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (Piridin-2-il) -4- (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Isopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (4-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (3, 5-Difluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Etil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (6-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina N- (5-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazo1-2-amina 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona 4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida Ciclohexil (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) metanona 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (6-metilpiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona N- (6-Cloropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (6-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) (piperidin-1-il) metanona 5-Metil-4- (1- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (3-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-carbonitrilo N- (6-Etilpiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Cloropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Isopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida N- (6-Fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina 5-Fenil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina (4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-il) metanol N- (6-Metoxipiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Ciclopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida 4- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Etil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina y 4- (2- (6-Fluoropiridin-2-ilamino) -5-metiltiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (I) , en el que:

M es un anillo pirimidilo opcionalmente sustituido.

5. Compuesto, según la reivindicación 4, que tiene la fórmula (I) , en el que:

el radical A se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alquilen-heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR1, -O- (C2-C6) alquilen-OR1, -NR1 (C2-C6) alquilen-OR2, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, NR1- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR1, - (C1-C6) haloalquilen-NR1R2, - (C0-C6) alquil-NR1R2, O- (C2-C6) alquilen-NR1R2, -NR1- (C2-C6) alquilen-NR2R3, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR1R2, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR1R2, -NR1- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR2R3, - (C0-C6) alquil-NR1C (=O) -R2, -O- (C2-C6) alquilen-NR1C (=O) -R2, NR1- (C2C6) alquilen-NR2C (=O) -R3, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R1, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R1, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R1 y -NR1- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R2;

R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del 5 grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

cualquiera de dos radicales de R (R1, R2 o R3) se pueden considerar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido; 10 n es 1;

los radicales (B) n se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, - CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C315 C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-arilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR5, -O- (C2-C6) alquilen-OR5, -NR5 (C2-C6) alquilen-OR6, - (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -O- (C3C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, -NR5- (C3-C7) cicloalquil- (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) haloalquilen-OR5, - (C1-C6) haloalquilen-NR5R6, - (C0-C6) alquil-NR5R6, -O- (C2-C6) alquilen-NR5R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6R7, - (C0-C6) alquil-C (=O) -NR5R6, O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR5R6, -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -NR6R7, - (C0-C6) alquil-NR5C (=O) -R6, -O- (C2-C6) alquilen

NR5C (=O) -R6, -NR5- (C2-C6) alquilen-NR6C (=O) -R7, - (C0-C6) alquil-S (=O) 2-R5, - (C0-C6) alquil-C (=O) -R5, -O- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R5 y -NR5- (C1-C6) alquilen-C (=O) -R6;

R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, 25 heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

M es un anillo pirimidilo opcionalmente sustituido;

P se selecciona del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C0-C6) 30 alquil-C (=O) -R9, - (C1-C6) alquil-CN, - (C2-C6) alquil-S (O) -R9, - (C0-C6) alquil-C (=O) NR9R10, - (C2-C6) alquil-NR9C (=O) R10 y - (C0-C6) alquil-S (O) 2-R9; y

R9 y R10 se seleccionan del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo.

35. (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que:

el radical A se selecciona del grupo de hidrógeno, halógeno, -CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente 40 sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR1, - NR1 (C2-C6) alquilen-OR2 y - (C0-C6) alquil-NR1R2;

R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, 45 heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

cualquiera de dos radicales de R (R1 o R2) se pueden considerar juntos para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;

n es 1;

los radicales (B) n se seleccionan cada uno independientemente del grupo de hidrógeno, halógeno, - CN, -OH, -CF3, -NH2 y un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C1-C6) alquilo, -halo (C1-C6) alquilo, - (C3C7) cicloalquilo, arilo, heterociclo, - (C0-C6) alquil-OR5, -NR5 (C2-C6) alquilen-OR6, - (C0-C6) alquil-NR5R6, - (C0-C6) alquil

S (=O) 2-R5 y - (C0-C6) alquil-C (=O) -R5;

R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de -halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

M es un heteroarilo o heterociclo opcionalmente sustituido;

P se selecciona del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de - (C0-C6) alquil-C (=O) -R9, - (C0-C6) alquil-C (=O) NR9R10, - (C2-C6) alquil-NR9C (=O) R10 y - (C0-C6) alquil-S (O) 2-R9; y 65

R9 y R10 se seleccionan del grupo de un hidrógeno o un radical opcionalmente sustituido seleccionado del grupo de halo (C1-C6) alquilo, - (C1-C6) alquilo, -ciano (C1-C6) alquilo, - (C3-C7) cicloalquilo, - (C4-C10) alquilen-cicloalquilo, heteroarilo, - (C1-C6) alquilen-heteroarilo, arilo, heterociclo y - (C1-C6) alquilen-arilo;

con la condición de que el compuesto no es:

4. (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (Piridin-2-il) -4- (3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Isopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (3-metil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (4-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (3, 5-Difluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Etil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Metil-1H-pirazol-4-il) -N- (6-metilpiridin-2-il) tiazol-2-amina N- (5-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona 4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida Ciclohexil (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) metanona 2-Metil-1- (4- (5-metil-2- (6-metilpiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) propan-1-ona N- (6-Cloropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (6-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) (piperidin-1-il) metanona 5-Metil-4- (1- (metilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (3-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-carbonitrilo N- (6-Etilpiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Cloropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Isopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida N- (6-Fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina 5-Fenil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina (4- (1H-Pirazol-4-il) -2- (piridin-2-ilamino) tiazol-5-il) metanol N- (6-Metoxipiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Ciclopropil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida 4- (3-Ciclopropil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Etil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina y 4- (2- (6-Fluoropiridin-2-ilamino) -5-metiltiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida.

7. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que puede existir como isómero óptimo, en el que dicho compuesto es la mezcla racémica o uno o ambos de los isómeros ópticos individuales.

8. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho compuesto se selecciona entre:

6. (5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-ilamino) picolinonitrilo 5-Morfolino-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 2- (5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-ilamino) nicotinonitrilo 5- (Piperidin-1-il) -4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Furan-2-il) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Ciclopropilmetil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3-Isobutil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) -5- (pirrolidin-1-il) tiazol-2-amina 4- (1- (4-Clorofenilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -5-metil-N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-N- (6-fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-N- (6-metilpiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N5, N5-Dimetil-4- (1H-pirazol-4-il) -N2- (piridin-2-il) tiazol-2, 5-diamina N- (6-Cloropiridin-2-il) -5-fluoro-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6-Yodopiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (3-Yodopiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (5-Cloro-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5- (Metoximetil) -4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (4-Fluoropiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina

5- ( (Dietilamino) metil) -4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5- (Morfolinometil) -4- (1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5- (Etoximetil) -4- (1H-pirazol, 4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (3-Fluoro-6-metilpiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (5-Metoxipiridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Fluoro-N- (pirazin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (2- (Piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-5-carbonitrilo N- (1-Metil-1H-pirazol-3-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazo1-2-amina 5-Fluoro-N- (5-fluoropiridin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (Piridin-2-il) -4- (3- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina

4- (5-Fluoro-2- (6-metilpiridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N-Metil-2- (4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) acetamida 5-Metil-N- (4-metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Metil-N- (5-metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3-Fluoro-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N, N-Dimetil-4- (5-metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-carboxamida 4- (3-Fenil-1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-4-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Fenilsulfonil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Metoximetil) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina N- (2-Metiltiazol-4-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (tiazol-2-il) tiazol-2-amina N- (6- (Fluorometil) piridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (6- (Difluorometil) piridin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina N- (4-Etilpirimidin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (5-Fluoropirimidin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (5- (Dimetilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (piridin-2-il) tiazol-2-amina 5-Cloro-N- (4-metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 3- (4- (1H-Pirazol-4-il) tiazol-2-ilamino) -1-metilpirrolidin-2-ona 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina N- (4-Isopropilpirimidin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (4-Metoxipirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 1- (4- (2- (4-Metilpirimidin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-5-il) etanona N- (5-Fluoropirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (5- (Dimetilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpirimidin-2-il) tiazol-2-amina N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (3- (piperidin-1-il) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) -5- (trifluorometil) tiazol-2-amina 4- (1H-Pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 45 N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (3-morfolino-1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- ( (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) metil) acetamida N- (4-Ciclopropilpirimidin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina (4- (5-Metil-2- (piridin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-1-il) (piridin-2-il) metanona 4- (5- (Dietilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (5- (Dimetilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina Ciclopropil (4- (2- (pirimidin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-5-il) metanona 1- (4- (2- (Pirimidin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-5-il) etanona N5- (2-Metoxietil) -N5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) -N2- (pirimidin-2-il) tiazol-2, 5-diamina N- (5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il) -4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 55 N- (5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il) -5-metil-4- (1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Etil (metil) amino) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Metilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (5- (4-Fluorofenil) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (5- (Metoximetil) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina 5-Ciclobutil-4- (1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina N- (Pirimidin-2-il) -4- (3- (pirrolidin-1-il) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 4- (3- ( (2-Metoxietil) (metil) amino) -1H-pirazol-4-il) -N- (pirimidin-2-il) tiazol-2-amina N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (3- (pirrolidin-1-il) -1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina N- (4-Metilpirimidin-2-il) -4- (3-fenil-1H-pirazol-4-il) tiazol-2-amina 65 (4- (2- (4-Metilpirimidin-2-ilamino) tiazol-4-il) -1H-pirazol-3-il) metanol 4- (3- (Metoximetil) -1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpirimidin-2-il) tiazol-2-amina 4- (3- (Etilamino) -1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpirimidin-2-il) tiazol-2-amina y 4- (3- (2-Metoxietil) -1H-pirazol-4-il) -N- (4-metilpirimidin-2-il) tiazol-2-amina.

y una sal de adición de base o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma N-óxido del mismo.

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal de adición de base o ácido del mismo farmacéuticamente aceptable, o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo o una forma N-óxido del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Compuesto o composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilizar en el tratamiento o prevención de una patología en un mamífero, que incluye un ser humano, el tratamiento o prevención de la cual está afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR4, que comprende administrar a un mamífero con necesidad de dichos tratamiento o prevención, una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición; preferiblemente en el que los moduladores alostéricos de mGluR4 son moduladores alostéricos positivos.

11. Compuesto o composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en: adición, tolerancia o dependencia; trastornos afectivos, tales como la depresión y la ansiedad; enfermedad psiquiátrica, tal como trastornos psicóticos; trastorno de hiperactividad y déficit de atención o trastorno bipolar; enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, delirium tremens, otras formas de neurodegeneración, neurotoxicidad, o isquemia, que comprende administrar a un paciente mamífero con necesidad de dichos tratamiento o prevención, una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición.

12. Compuesto o composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en: enfermedad de Parkinson o trastornos del movimiento, tales como bradiquinesia, rigidez, distonia, parkinsonismo inducido por fármacos, disquinesia, disquinesia tardía, disquinesia inducida por L-DOPA, disquinesia inducida por agonistas de dopamina, trastornos hipercinéticos del movimiento, síndrome de Gilles de la Tourette, temblor en descanso, temblor en acción, aquinesia, síndrome rígido acinético, acatisia, atetosis, asterixis, tics, inestabilidad postural, parkinsonismo postencefalítico, rigidez muscular, corea y movimientos coreiformes, espasticidad, mioclono, hemibalismo, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de las piernas inquietas o trastorno de movimientos periódicos de extremidades, que comprende administrar a un paciente mamífero con necesidad de dicho tratamiento

o prevención, una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición; preferiblemente en combinación con un agente seleccionado del grupo que consiste en: levodopa, o levodopa con un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectivo, o carbidopa, o entacapona, o un inhibidor de COMT o un agonista de dopamina.

13. Compuesto o composición, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilizar en el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en: trastornos cognitivos, tales como delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a la enfermedad de VIH, demencia debida a la enfermedad Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, complejo de demencia parkinson-ELA, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias, o deterioro cognitivo leve; trastornos afectivos seleccionados del grupo que consiste en: ansiedad, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) , trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , trastorno del pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT) , fobia social, otras fobias, trastorno de ansiedad inducido por sustancias o trastorno de estrés agudo; trastornos del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en: trastornos del humor, trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, o trastorno de humor inducido por sustancias; trastornos neurológicos seleccionados del grupo que consiste en: neurodegeneración, neurotoxicidad o isquemia, tal como apoplejía, lesión de la médula espinal, hipoxia cerebral, hematoma intracraneal, enfermedad de Parkinson, deterioro de la memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia, o delirium tremens; trastornos inflamatorios del sistema nervioso central seleccionados del grupo que consiste en: formas de esclerosis múltiple, tales como esclerosis múltiple benigna, esclerosis múltiple con recaídas y remisiones, esclerosis múltiple progresiva secundaria, esclerosis múltiple progresiva primaria, o esclerosis múltiple progresiva con recaídas; migraña; epilepsia y temblor, epilepsia de lóbulo temporal, epilepsia secundaria a otra enfermedad o lesión, tal como encefalitis crónica, lesión cerebral traumática, apoplejía o isquemia; inflamación y/o neurodegeneración resultante de lesión cerebral traumática, apoplejía o isquemia, lesión de la médula espinal, hipoxia cerebral o hematoma intracraneal; síntomas sensoriales, motores o cognitivos resultantes de lesión cerebral traumática, apoplejía o isquemia, lesión de la médula espinal, hipoxia cerebral o hematoma intracraneal meduloblastomas;

dolor inflamatorio o neuropático; trastornos metabólicos asociados con disfunción del glutamato; diabetes tipo 2; enfermedades o trastornos de la retina, degeneración retinal o degeneración macular;

enfermedades o trastornos del tracto gastrointestinal que incluyen enfermedad del reflujo gastroesofágico (GERD) , enfermedades o trastornos del esfínter esofágico inferior, enfermedades de motilidad gastrointestinal, colitis, enfermedad de Crohn o síndrome de intestino irritable (SII) , que comprende administrar a un paciente mamífero con necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición.

14. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizar en la preparación de un rastreador en un método de obtención de imágenes de un receptor metabotrópico de glutamato.

15. Utilización de un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, como agente de sabor, agente aromatizante, agente potenciador del aroma o un aditivo de alimentos o bebidas. 15