Nuevos derivados de biaril benzoimidazol y composición farmacéutica que los comprenden.

Derivado de biaril benzoimidazol representado por la siguiente fórmula 1,

o sal farmacéuticamente aceptable,solvato, o tautómero del mismo,

en la que,

R1 es hidrógeno o (CRaRa')mRb;

m es un número entero de 0, 1 ó 2;

Ra y Ra' son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azida; amina; NH (alquilo C1-6);

N (alquilo C1-6)2; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbonosustituido o no sustituido con uno o más Rc; alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o nosustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituidocon uno o más Rc;

Rb es hidrógeno; hidroxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc;

fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno más Rc;

Rc es halógeno; ciano; nitro; azida; fenilo; bencilo; C (≥O) Rd ; C (≥ O) ORd; C (≥O) NRdRd'; ORd; OC (≥ O) Re; OC (≥O) ORe ; OC (≥O) NRdRd'; Oalquilo C1-6 ORd; Oalquilo C1-6 NRdRd'; SRd; S (≥O) Re; S (≥O)2Re; S (≥O)2 NRdRd';CRd≥NRd'; NRdRd'; NRdC (≥O) Re; NRdC (≥O) ORe; NRdC (≥O) NRd'Rd''; NRdC (≥ NRd') NRd'' Rd'''; NRd S (≥O)2 Re,NRdORd'; NRd alquilo C1-6 NRd'Rd''; o NRd alquilo C1-6 ORd';

Rd, Rd', Rd'' y Rd''' son cada uno independientemente hidrógeno o Re;

Re es fenilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi,halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxique tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4 ), y N (alquilo C1-4)2; bencilo sustituido o no sustituidocon uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomosde carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina,NH (alquilo C1-4), y N (alquilo C1-4)2; alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno omás grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos decarbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH(alquilo C1-4), y N (alquilo C1-4)2, o ácido fosfórico.

Nuevos derivados de biaril benzoimidazol y composición farmacéutica que los comprenden

Sector técnico La presente invención se refiere a un nuevo derivado de biaril benzoimidazol, un procedimiento para la preparación del mismo, y una composición farmacéutica que lo comprende, en el que el derivado de biaril benzoimidazol funciona como antagonista del receptor vaniloide (receptor de capsaicina; Canal Potencial Receptor Transitorio; miembro 1 de la subfamilia vaniloide; TRPV-1; receptor vaniloide-1; VR-1) .

Antecedentes de la técnica Se ha asumido durante mucho tiempo que existe el receptor vaniloide, el receptor de la capsaicina (trans-8-metil-Nvanilil-6-nonenamida) . Finalmente, fue clonado en 1997 y nombrado receptor vaniloide subtipo 1 (en lo sucesivo referido como "VR-1") por Caterina y otros (Caterina y otros, Nature, 1997, 389, 816) . Situado en pequeñas fibras nerviosas no mielinizadas (fibras C) y en fibras nerviosas mielinizadas (fibras A) , el VR-1 es conocido como un canal de iones que desempeña un papel importante en la sensibilización de los estímulos de dolor mediante la introducción de un gran flujo de cationes, tales como iones de calcio y sodio en las terminaciones nerviosas tras la activación en respuesta a estímulos externos o internos. Los estímulos externos capaces de activar el VR-1 se ha informado que incluyen calor y ácidos, así como compuestos vaniloides (Tominaga y otros, Neuron, 1998, 21, 531) . Como estímulos internos del VR-1, se encuentran metabolitos de leucotrienos, tales como ácido 12hidroperoxieicosa tetraenoico (12-HPETE) (Hwang y otros, PNAS, 2000, 97, 3655) , y derivados del ácido araquidónico, tales como anandamida (Premkumar y otros, Nature, 2000, 408, 985) .

Sobre la base de estas actividades fisiológicas, el VR-1 ha atraído intensa atención como controlador integral que juega un papel fundamental en la transferencia de diversos estímulos externos lesionables a las células nerviosas. Según un informe, ratones sin el VR-1 respondieron como ratones normales a estímulos generales, pero mostraron una respuesta muy reducida al dolor por calor o hiperalgesia térmica, lo que refleja la importancia del VR-1 contra estímulos nocivos (Caterina y otros, Science, 2000, 288, 306) .

El VR-1 está expresado de forma concentrada en neuronas sensoriales primarias (Caterina y otros, Nature, 1997, 389, 816) , que son responsables de controlar funciones de órganos internos, tales como la piel, los huesos, la vejiga, el tracto gastrointestinal, los pulmones, y otros. Además, está distribuido en otras neuronas en el sistema nervioso central, los riñones, el estómago, y células T (Nozawa y otros, Neuroscience Letter, 2001, 309, 33; Yiangou y otros, Lancet (Edición de América del Norte) , 2001, 357, 1338; Birder y otros, PNAS, 2001, 98, 13396) y en todo el cuerpo, se infiere que el VR-1 desempeña un papel importante en la división celular y en el control de señales celulares.

Los indicios descubiertos, hasta el momento, que están asociados con el mecanismo de control de la actividad del VR-1 incluyen dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migrañas, artralgia, neuropatía, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neurológica, neurodermatitis, accidentes cerebrovasculares, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome del intestino irritable, trastornos respiratorios, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc., irritación en la piel, ojos y membranas mucosas, picor, fiebre, úlcera gástrica-duodenal, enfermedades inflamatorias intestinales, incontinencia de urgencia (patente coreana abierta a inspección pública No. 10-2004-0034804) , y efecto antiobésico (Pharmacol.Rev., 1986, 38, 179) .

Basados en mecanismos farmacéuticos, se pueden utilizar tanto agonistas como antagonistas del VR-1 para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. Los efectos reductores del dolor de los agonistas del VR-1 muestran el mecanismo farmacéutico basado en la desensibilización de sensores nerviosos sensibles a la capsaicina. Es decir, los agonistas del VR-1 causan dolor e irritación de los nervios sensoriales con el fin de desensibilizarlos a otros estímulos nocivos. Debido a la inducción de dolor en la primera etapa, los agonistas del VR-1 se desarrollan sólo como analgésicos locales. En contraste, actuando a través del mecanismo de bloqueo de los nervios sensoriales a partir del reconocimiento de señales de dolor, los antagonistas del VR-1 no causan dolor o irritación en la primera etapa, y se han estudiado para su utilización en el tratamiento de enfermedades sistémicas.

Como compuestos capaces de modular la actividad del VR-1, se utilizan como fármacos contra el dolor o están en estudios clínicos agonistas, tales como capsaicina, DA-5018, resiniferatoxina, etc. (Szallasi, J. Med. Chem., 2004, 47, 2717) , mientras que están en estudio varios agonistas, incluidos compuestos de amina, tales como heterocicloalquilbenzoimidazol (documento WO2004095549) , amida (documentos WO03068749, WO2004069792, WO2006006740, WO2006006741, WO2004108133, US20060122231, US20050288281, GB200319150, SE200301246) , (tio) urea (documentos WO03080578, WO02072536, WO03022809, WO03055484, WO03029199, WO03053945, WO2004052845, WO2004007459, WO2005014580, US6984647, US7015233, GB200110901, GB200305426, CA2417507, JP2003-055209, KR0556158) , quinazolina, heteroarilo etc. (documentos WO03062209, WO2004055003, WO2004055004, WO2004033435, WO05003084, WO2004072068, WO2004002983, WO0208221, WO05009977, WO0216317, US20040157845, US20050113576, US6933311, US7053088, US20060084640, US20060089360, US20060058308, US6974818, GB200107505, GB200326217, GB200407748) , así como

capsazepina y yodoresiniferatoxina. Appendino y otros: ‘‘Agonistas y antagonistas de TRPV1 (receptor vaniloide, receptor de capsaicina) ’’, opinión experta, patentes terapéuticas, vol. 13, no. 12, páginas 1825-1837, describen antagonistas del receptor vaniloide estructuralmente diferentes.

Recientemente, los presentes inventores han informado de un antagonista que tiene una estructura de benzoimidazol tal como se describe en el documento WO2006/080821A1, en el que el antagonista muestra un potente efecto antagonista sobre un receptor vaniloide en células HEK, y un potente efecto analgésico en una prueba de retorcimiento utilizando un modelo animal.

Características de la invención

Problema técnico Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios sobre un compuesto que regula la actividad del VR

1. Como resultado, se ha descubierto que un nuevo derivado de biaril benzoimidazol es un excelente antagonista del VR-1, y se ha confirmado que el derivado muestra un potente efecto farmacológico (por ejemplo, efectos sobre el dolor, inflamación y úlcera) y excelente seguridad en un modelo animal, llevando a cabo de esta manera la presente invención.

Solución técnica La presente invención da a conocer un nuevo derivado de biaril benzoimidazol que tiene un excelente efecto inhibidor sobre VR- 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

Además, la presente invención da a conocer un procedimiento de preparación del derivado de biaril benzoimidazol, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

Además, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende el derivado de biaril benzoimidazol, o la sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo.

Mejor modo de llevar a cabo la invención En una realización, la presente invención da a conocer un nuevo derivado de biaril benzoimidazol representado por la siguiente fórmula 1.

en la que,

R1 es hidrógeno o (CR3Ra’) mRb;

m es un número entero de 0, 1 ó 2;

Ra y Ra’ son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azida; amina; NH (alquilo C1-6) ; N (alquilo C1-6) 2; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc;

Rb es hidrógeno; hidroxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno más Rc;

Rc es halógeno; ciano; nitro; azida; fenilo; bencilo; C (=O) Rd ; C (= O) ORd; C (=O) NRdRd’; ORd; OC (= O) Re; OC (= O) ORe ; OC (=O) NRdRd’; Oalquilo C1-6 ORd; Oalquilo C1-6 NRdRd’;SRd; S... [Seguir leyendo]

1. Derivado de biaril benzoimidazol representado por la siguiente fórmula 1, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo,

en la que,

R1 es hidrógeno o (CRaRa’) mRb;

m es un número entero de 0, 1 ó 2;

Ra y Ra’ son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azida; amina; NH (alquilo C1-6) ; N (alquilo C1-6) 2; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc;

Rb es hidrógeno; hidroxi, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno más Rc;

Rc es halógeno; ciano; nitro; azida; fenilo; bencilo; C (=O) Rd ; C (= O) ORd; C (=O) NRdRd’; ORd; OC (= O) Re; OC (= O) ORe ; OC (=O) NRdRd’; Oalquilo C1-6 ORd; Oalquilo C1-6 NRdRd’;SRd; S (=O) Re; S (=O) 2Re; S (=O) 2 NRdRd’; CRd=NRd’; NRdRd’; NRdC (=O) Re; NRdC (=O) ORe; NRdC (=O) NRd’Rd’’; NRdC (= NRd’) NRd’’ Rd’’’; NRd S (=O) 2 Re, NRdORd’; NRd alquilo C1-6 NRd’Rd’’; o NRd alquilo C1-6 ORd’;

Rd, Rd’, Rd’’ y Rd’’’ son cada uno independientemente hidrógeno o Re;

Re es fenilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4 ) , y N (alquilo C1-4) 2; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) , y N (alquilo C1-4) 2; alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) , y N (alquilo C1-4) 2, o ácido fosfórico;

R2 es hidrógeno; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azida; amina; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf, cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bicicloalquilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; cicloalquenilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bicicloalquenilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; heterocicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; heterobicicloalquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; naftilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; C (=O) Rd; C (=O) ORd; C (=O) NRdRd’; ORd; OC (=O) Re; OC (=O) ORe ; OC (=O) NRdRd’; O alquilo C1-6 ORd; O alquilo C1-6 NRdRd’; SRd; S (=O) Re; S (=O) 2Re; S (=O) 2NRdRd’; CRd = NRd’; NRdRd’; NRdC (=O) Re; NRdC (=O) ORe; NRdC (=O) NRd’Rd’’; NRdC (=NRd’) NRd’’Rd’’’; NRdS (=O) 2 Re; NRdORd’; NRd alquilo C1-6 NRd’Rd’’; o NRd alquilo C1-6 ORd’;

Rf es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; azida; nitro; ciano; fenilo; bencilo; C (=O) Rd; C (=O) ORd; C (=O) NRdRd’; ORd; OC (=O) Re; OC (=O) ORe; OC (=O) NRdRd’; O alquilo C1-6 ORd; O alquilo C1-6 NRdRd’; SRd; S (=O) Re; S (=O) 2 Re; S

(=O) 2 NRdRd’; CRd = NRd’; NRdRd’; NRdC (=O) Re; NRdC (=O) ORe; NRdC (=O) NRd’Rd’’; NRd C (=NRd’) NRd’’Rd’’’; NRd S (=O) 2 Re; NRdORd’; NRd alquilo C1-6 NRd’Rd’’; o NRd alquilo C1-6 ORd’;

A es (CRgRg’) p Z o Z (CRgRg’) p;

p es un número entero de 0, 1 ó 2;

Z es C (=O) ; C (=O) O; C (=O) NRd; C (=NRd) ; C (=NRd) NRd’; C (=O) alquilo C1-6 C (=O) ; C (=O) alquilo C1-6 O; C (=O) alquilo C1-6 S; C (=O) alquilo C1-6 S (=O) 2; C (=O) alquilo C1-6 NRd; O; OC (=O) ; OC (=O) NRd; OC (=O) NRdS (=O) 2; O alquilo C1-6 C (=O) ; O alquilo C1-6 O; O alquilo C1-6 S; O alquilo C1-6 S (=O) 2; O alquilo C1-6 NRd; S; S alquilo C1-6 C (=O) ; S alquilo C1-6 O; S alquilo C1-6 S; S alquilo C1-6 S (=O) 2; S alquilo C1-6 NRd; S (=O) ; S (=O) 2; S (=O) 2 NRd; S (=O) 2 NRdC (=O) ; S (=O) 2 NRdC (=O) O; S (=O) 2NRdC (=O) NRd’; S (=O) 2 alquilo C1-6 C (=O) ; S (=O) 2 alquilo C1-6 O; S (=O) 2 alquilo C1-6 S; S (=O) 2 alquilo C1-6 S (=O) 2; S (=O) 2 alquilo C1-6 NRd; NRd; NRd C (=O) ; NRdC (=O) O; NRdC (=O) NRd’; NRdC (=NRd’) NRd’’; NRdS (= O) 2; NRdS (=O) 2NRd’; NRd alquilo C1-6 C (= O) ; NRd alquilo C1-6 O; NRd alquilo C1-6 S; NRd alquilo C1-6 S (=O) 2; ó NRd alquilo C1-6 NRd';

Rg y Rg’ son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano; azida; amina; NH (alquilo C1-6) , N (alquilo C1-6) 2; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rc; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc; o bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rc;

R3 es hidrógeno; halógeno; nitro; hidroxi; ciano; azida; amina; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; alquenilo que tiene 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno más Rf; alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bicicloalquilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bicicloalquenilo tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; heterocicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; heterobicicloalquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; naftilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rf; o heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rf;

Q1 es N ó CR4; Q2 es N o CR5; Q3 es N o CR5’; Q4 es N o CR4’; Q5 es N; Q6 es N o CR7; Q7 es N o CR6’; Q8 es N o CR7’; W es N o CR8; X es N o CR8’;

R4, R4’, R5, R5’, R6, R6’, R7 y R7’ son iguales o diferentes entre sí, y cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano; azida; amina; alcoxi que tiene de 1 a 8 carbono átomos; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bicicloalquilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bicicloalquenilo tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; heterocicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; heterobicicloalquilo que tiene 7 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; naftilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono sustituidos o no sustituido con uno o más Rh; C (=O) Ri; C (=O) ORi; C (=O) NRiRi’; ORi; OC (=O) Rj; OC (=O) ORj; OC (=O) NRiRi’; O alquilo C1-6 ORi; O alquilo C1-6 NRiRi’; SRi; S (=O) Rj; S (=O) Rj; S (=O) 2NRiRi’; CRi =NRi’; NRiRi’; NRiC (=O) Rj; NRiC (=O) ORj; NRiC (=O) NRiRi’; NRiC (=NRi’) NRi’’Ri’’’; NRiS (=O) 2Rj; NR’ORi; NRi alquilo C1-6 NRi’Ri’’; NR’ alquilo C1-6 OR’; los dos grupos de R4 y R5, o R4’ y R5’ pueden formar un compuesto monocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 5, 6 ó 7 miembros, que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre; los dos grupos de R4 y R5, o R4’ y R5’ pueden formar un compuesto bicíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 6, 7, 8, 9, 10, u 11 miembros, que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno,

oxígeno y azufre; los dos grupos de R6 y R7, o R6’ y R7’ pueden formar un compuesto monocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 5, 6, o 7 miembros que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre, o los dos grupos de R6 y R7, o R6’ y R7’ pueden formar un compuesto bicíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado de 6, 7, 8, 9, 10, o 11 miembros, que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre;

Rh es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono; heterocicloalquilo que tiene de 3 a 5 átomos de carbono; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; halógeno; azida; nitro, ciano, fenilo, bencilo; C (=O) Ri; C (=O) ORi; C (=O) NRiRi’; ORi; OC (=O) Rj; OC (=O) ORj; OC (=O) NRiRi’; O alquilo C1-6 ORi; O alquilo C1-6 NRiRi’; SR’; S (=O) Rj; S (=O) 2 Rj; S (=O) 2 NRiRi’; CRi = NRi’; NRiRi’; NRiC (=O) Rj; NRiC (=O) ORj; NRdC (=O) NRiRi’; NRiC (=NRi’) NRi’’Ri’’’; NRiS (= O) 2Rj; NRiORi’; NRi alquilo C1-6 NRi’Ri’’; NRi alquilo C1-6 ORi’;

Ri, Ri’, Ri’’ y Ri’’’ son cada uno independientemente hidrógeno o Rj;

Rj es fenilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono átomos, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono átomos, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; cicloalquenilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2; heterocicloalquilo que tiene 3 a 5 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amina, NH (alquilo C1-4) y N (alquilo C1-4) 2, o ácido fosfórico;

R8

y R8’ son iguales o diferentes entre sí, y cada uno independientemente es hidrógeno, halógeno, nitro, hidroxi, ciano; azida; amina; alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; haloalcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; alquinilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bicicloalquilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; cicloalquenilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bicicloalquenilo tiene de 8 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; heterocicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno más Rh; heterobicicloalquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; fenilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; naftilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; bencilo sustituido o no sustituido con uno o más Rh; heteroarilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono sustituido o no sustituido con uno o más Rh; C (=O) Ri; C (=O) ORi; C (=O) NRiRi’; ORi; OC (=O) Rj; OC (=O) ORj; OC (=O) NRiRi’; O alquilo C1-6 ORi; O alquilo C1-6 NRiRi’; SRi; S (=O) Rj; S (=O) 2 Rj; S (=O) 2 NRiRi’; CRi = NRi’; NRiRi’; NRiC (=O) Rj; NRiC (=O) ORj ; NRiC (=O) NRi’Ri’’; NRiC (=NRi’) NRi’’Ri’’’; NRiS (=O) 2 Rj; NRiORi’; NRi alquilo C1- 6 NRi’Ri’’; NRi alquilo C1- 6 ORi; los dos grupos de R8 y R8’ pueden formar un compuesto monocíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado que tiene 5, 6, o 7 miembros que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre; o los dos grupos R8 y R8’ pueden formar un compuesto bicíclico saturado, parcialmente saturado, o insaturado que tiene 6, 7, 8, 9, 10, o 11 miembros que está mono, di, tri, o tetrasustituido o no sustituido con un átomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, y azufre.

2. Derivado de biaril benzoimidazol representado por la siguiente fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo, en el que el compuesto de fórmula 1 se selecciona del grupo que comprende 1) {5-cloro-6-[4- (6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-piridin-3-il}-metanol,

2) (5-cloro-6-{4-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -1H-benzoimidazol-2-il]-fenil}-piridin-3-il) -metanol,

3) {5-cloro-6-[4- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-piridin-3-il}-metanol,

4) {6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-il}-metanol,

5) {6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-il}-metanol,

6) {6-[4- (6-bromo-1H-imidazo [4, 5-b]-piridin-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-il}-metanol,

7) {6-[4- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-il}-metanol,

8) {5-cloro-6-[4- (4, 6-dibromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-piridin-3-il}-metanol,

9) ácido 5-cloro-6-[4- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-nicotínico,

10) ácido 6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

11) ácido 6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

12) ácido 6-[4- (6-bromo-1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

13) ácido 6-[4- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

14) éster metílico del ácido 5-cloro-6-[4- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-nicotínico,

15) éster metílico del ácido 6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

16) éster metílico del ácido 6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil-5-cloro-nicotínico,

17) éster metílico del ácido 6-[4- (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -fenil-5-cloro-nicotínico,

18) éster metílico del ácido 6-[4- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-nicotínico,

19) éster metílico del ácido acético 5-cloro-6-[4- (6-trifluorometil-H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-piridin-3-ilo,

20) éster metílico del ácido acético 6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-ilo,

21) éster metílico del ácido acético 6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-ilo,

22) éster metílico del ácido acético 6-[4- (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-ilo,

23) éster metílico del ácido acético 6-[4- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-ilo,

24) 5-cloro-N-etil-6-[4- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-nicotinamida,

25) 6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-N-etil-nicotinamida,

26) 6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-N-etil-nicotinamida,

27) 6-[4- (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -fenil]-5-cloro-N-etil-nicotinamida,

28) 6-[4- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-N-etil-nicotinamida,

29) éster metílico del ácido 3-cloro-6'- (6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

30) éster metílico del ácido 3-cloro-6'-[6- (4-metil-piperazin-1-il) 1H-benzoimidazol-2-il-]-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

31) éster metílico del ácido 3-cloro-6'- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

32) éster metílico del ácid.

6. (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

33) éster metílico del ácid.

6. (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3'] bipiridinil-5-carboxílico,

34) éster metílico del ácid.

6. (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

35) éster metílico del ácid.

6. (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

36) éster metílico del ácido 3-cloro-6'- (4, 6-dibromo-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

37) ácido 3-cloro-6'- (6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

38) ácido 3-cloro-6'-[6- (4-metil-piperazin-l-il) -1H-benzoimidazol-2-il]-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

39) ácido 3-cloro-6'- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

40) ácid.

6. (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

41) ácid.

6. (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

42) ácid.

6. (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -3-cloro-[2, 3'] bipiridinil-5-carboxílico,

43) ácid.

6. (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

44) ácido 3-cloro-6'- (4, 6-dibromo-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

45) [3-cloro-6'- (6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il) - [2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

46) {3-cloro-6'-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -1H-benzoimidazol-2-il]-[2, 3']bipiridinil-5-il}-metanol,

47) [3-cloro-6'- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

48) [6'- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

49) [6'- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3'] bipiridinil-5-il]-metanol,

50) [6'- (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

51) [6'- (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

52) [3-cloro-6'- (4, 6-dibromo-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-il]-metanol,

53) etilamida del ácido 3-cloro-6'- (6-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

54) etilamida del ácido 3-cloro-6'-[6- (4-metil-piperazin-1-il) -1H-benzoimidazol-2-il]-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

55) etilamida del ácido 3-cloro-6'- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

56) etilamida del ácid.

6. (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

57) etilamida del ácid.

6. (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

58) etilamida del ácid.

6. (6-bromo-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

59) etilamida del ácid.

6. (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-[2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

60) etilamida del ácido 3-cloro-6'- (4, 6-dibromo-1H-benzoimidazol-2-il) - [2, 3']bipiridinil-5-carboxílico,

61) 5-cloro-6-[4- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-piridin-3-carbaldehído,

62) 6-[4- (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-carbaldehído,

63) 6-[4- (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -fenil]-5-cloro-piridin-3-carbaldehído,

64) 2-[4- (5-bromometil-3-cloro-piridin-2-il) -fenil]-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol,

65) 2-[4- (5-bromometil-3-cloro-piridin-2-il) -fenil]-6-terc-butil-1H-benzoimidazol,

66) 6-bromo-2-[4- (5-bromometil-3-cloro-piridin-2-il) -fenil]-1H-benzoimidazol,

67) 2-[4- (3-cloro-5-vinil-piridin-2-il) -fenil]-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol,

68) 6-terc-butil-2-[4- (3-cloro-5-vinil-piridin-2-il) -fenil]-1H-benzoimidazol, 5 69) 6-bromo-2-[4- (3-cloro-5-vinil-piridin-2-il) -fenil]-1H-benzoimidazol,

70) 6-cloro-2-[4- (3-cloro-5-vinil-piridin-2-il) -fenil]-1H-benzoimidazol,

71) 4-bromo-2-[4- (3-cloro-5-vinil-piridin-2-il) -fenil]-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol,

72.

6. (6-terc-butil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-5-vinil-[2, 3']bipiridinilo,

73) 3-cloro-6'- (6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -5-vinil-[2, 3']bipiridinilo, 15

74.

6. (6-bromo-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-5-vinil-[2, 3']bipiridinilo,

75) 3-cloro-6'- (6-cloro-1H-benzoimidazol-2-il) -5-vinil-[2, 3']bipiridinilo, y

76.

6. (4-bromo-6-trifluorometil-1H-benzoimidazol-2-il) -3-cloro-5-vinil-[2, 3']bipiridinilo.

3. Composición de antagonista del receptor vaniloide que comprende el derivado de biaril benzoimidazol, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo, según la reivindicación 1 ó 2.

4. Composición farmacéutica que comprende el derivado de biaril benzoimidazol, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, en la que la composición previene o trata una enfermedad seleccionada del grupo que comprende dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neurológica, neurodermatitis, ictus, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome del intestino irritable, tos, asma, enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de la piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gástricas, duodenales, enfermedades intestinales inflamatorias, y enfermedades inflamatorias.

5. Utilización del derivado de biaril benzoimidazol, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo, según la reivindicación 1 ó 2 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o 35 prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa, neuropatía diabética, enfermedad neurológica, neurodermatitis, ictus, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome del intestino irritable, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de la piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gástricas, duodenales, enfermedades intestinales inflamatorias, y enfermedades inflamatorias.

6. Derivado de biaril benzoimidazol, o sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o tautómero del mismo, según la reivindicación 1 ó 2, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que comprende dolor, dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor postoperatorio, migraña, artralgia, neuropatías, lesión nerviosa,

neuropatía diabética, enfermedad neurológica, neurodermatitis, ictus, hipersensibilidad de la vejiga, síndrome del intestino irritable, tos, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, quemaduras, psoriasis, prurito, vómitos, irritación de la piel, ojos y membranas mucosas, úlceras gástricas, duodenales, enfermedades intestinales inflamatorias, y enfermedades inflamatorias.