Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.

Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VI) en su forma racémica u ópticamente activa:

donde A representa H2C-CH2 o HC≥CH,

caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) en su forma racémica u ópticamente activa:

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VIII):

donde A tiene el significado arriba definido,

en presencia de un agente de reducción, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.

Nuevo procedimiento de síntesis de ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis de ivabradina, de fórmula (I) :

o 3-{3-[{[ (7S) -3, 4-dimetoxibiciclo[4.2.0]octa-1, 3, 5-trien-7-il]metil} (metil) amino]-propil}-7, 8-dimetoxi-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H3-benzacepin-2-ona,

de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos.

La ivabradina y sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y más en particular su clorhidrato, tienen propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular propiedades bradicardizantes, que hacen que estos compuestos sean útiles en el tratamiento o la prevención de diferentes situaciones clínicas de isquemia de miocardio, tales como angina de pecho, infarto de miocardio y trastornos del ritmo asociados, y también en diferentes patologías que implican trastornos del ritmo, en particular supraventricular, y de la insuficiencia cardíaca.

En la patente europea EP 0 534 859 se describe la preparación y utilización en terapéutica de la ivabradina y de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, más particularmente de su clorhidrato.

Esta patente describe la síntesis de clorhidrato de ivabradina a partir del compuesto de fórmula (II) :

que se desdobla para conducir al compuesto de fórmula (III) :

el cual se somete a reacción con el compuesto de fórmula (IV) :

para obtener el compuesto de fórmula (V) :

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina, que se transforma después en su clorhidrato. El inconveniente de esta vía de síntesis es que conduce a la ivabradina con un rendimiento de sólo un 1%. En las solicitudes internacionales WO 2008/146308 y WO 2008/065681 se describen procedimientos de síntesis de

ivabradina alternativos, también basados en reacciones de alquilación.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, era importante poder acceder al mismo con un procedimiento de síntesis competitivo, que condujera a la ivabradina con un alto rendimiento. La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VI) en su forma racémica u

ópticamente activa:

donde A representa H2C-CH2 o HC=CH, donde el compuesto de fórmula (VII) , en su forma racémica u ópticamente activa:

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VIII) :

donde A tiene el significado arriba definido, en presencia de un agente de reducción, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos. En una forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (VII) está en su forma ópticamente

activa, en particular en configuración (S) .

Cuando A representa H2C-CH2, el producto de la aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) de configuración (S) con el compuesto de fórmula (VIII) es la ivabradina de fórmula (I) :

que se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Cuando A representa HC=CH, el producto de la aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) de configuración (S) con el compuesto de fórmula (VIII) es el compuesto de fórmula (V) :

cuya hidrogenación catalítica produce a la ivabradina de fórmula (I) :

que se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, 15 succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

En otra forma de realización preferente de la invención, el compuesto de fórmula (VII) está en su forma racémica. En este caso, la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) racémico con el compuesto de fórmula (VIII) va seguida de una etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VI) obtenido.

Cuando A representa H2C-CH2, el producto obtenido después de la etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VI) es la ivabradina de fórmula (I) :

que se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Cuando A representa HC=CH, el producto obtenido después de la etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VI) es el compuesto de fórmula (V) :

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina de fórmula (I) :

que se puede transformar en caso dado en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

Entre los agentes de reducción que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) se pueden mencionar, de forma no limitativa, compuestos donadores de hidruro o hidrógeno molecular en presencia de un catalizador.

Entre los agentes reductores que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) se pueden mencionar, de forma no limitativa,

triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio e hidrógeno molecular en presenta de un catalizador, tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, así como sus derivados, en particular en forma soportada o en forma de óxido.

Preferentemente, el agente de reducción utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VIII) es triacetoxiborohidruro de sodio.

Entre los disolventes que se pueden utilizar para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) se pueden mencionar, de forma no limitativa: tetrahidrorufano, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, acetatos, alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tolueno y xileno.

En una forma de realización preferente de la invención, el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) está constituido por una mezcla de disolventes orgánicos.

Preferentemente, el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) está constituido por una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano.

El compuesto de fórmula (VII) en forma racémica u ópticamente activa es un producto nuevo, útil como producto intermedio de síntesis en la industria química o farmacéutica, en particular en la síntesis de ivabradina, de sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable y de sus hidratos, y por esta razón es parte integrante de la presente invención.

Lista de abreviaturas utilizadas:

DMF: N, N-dimetilformamida THF: tetrahidrofurano IR: infrarrojo Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Los puntos de fusión (PF) se han medido en un banco de Köfler (BK) .

Ejemplo 1: 7, 8-dimetoxi-3-[3- (metilamino) propil]-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-3 benzazepin-2-ona Cincuenta gramos (0, 18 mol) de 3- (7, 8-dimetoxi-2-oxo-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) propanal se disuelven en 625 ml de metanol. Esta solución se enfría a 0ºC y después se añaden 62, 5 ml (0, 81 mol; 4, 5 equivalentes) de una solución acuosa al 40% de metilamina. La mezcla se agita durante una hora a 0ºC y después se añaden 7, 5 g (0, 2 mol; 1, 1 equivalentes) de NaBH4. La mezcla se agita de nuevo durante 30 minutos a 0ºC y después durante 12 horas a temperatura ambiente.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (VI) en su forma racémica u ópticamente activa:

donde A representa H2C-CH2 o HC=CH, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) en su forma racémica u ópticamente activa:

se somete a una reacción de aminación reductora con el compuesto de fórmula (VIII) :

donde A tiene el significado arriba definido, 10 en presencia de un agente de reducción, en un disolvente orgánico o en una mezcla de disolventes orgánicos.

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) está en forma ópticamente activa y en particular en configuración (S) .

3. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo A representa H2C-CH2 y el

producto de reacción de la aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula 15 (VIII) es la ivabradina de fórmula (I) : que se puede transformar, en caso dado, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

4. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 2, caracterizado porque el grupo A representa HC=CH y el producto de la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) es el compuesto de fórmula (V) :

cuya hidrogenación catalítica conduce a la ivabradina de fórmula (I) :

seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

5. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (VII) está en forma racémica y la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) va seguida de una etapa de resolución óptica del compuesto racémico de fórmula (VI) obtenido.

6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque A representa H2C-CH2 y el producto obtenido después de la etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VI) es la ivabradina de fórmula 20 (I) :

que se puede transformar, en caso dado, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

7. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque A representa HC=CH y el producto obtenido después de la etapa de resolución óptica del compuesto de fórmula (VI) es el compuesto de fórmula (V) :

cuya hidrogenación catalítica produce la ivabradina de fórmula (I) :

que se puede transformar, en caso dado, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico y canfórico, y en sus hidratos.

8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente de reducción utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el

compuesto de fórmula (VIII) se selecciona entre triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio e hidrógeno molecular en presenta de un catalizador, tal como paladio, platino, níquel, rutenio, rodio, así como sus derivados, en particular en forma soportada o en forma de óxido.

9. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 8, caracterizado porque el agente de reducción utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VIII) es triacetoxiborohidruro de 15 sodio.

10. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) se selecciona entre tetrahidrorufano, diclorometano, 1, 2-dicloroetano, acetatos, alcoholes, preferentemente etanol, metanol o isopropanol, tolueno y xileno.

11. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 10, caracterizado porque el disolvente utilizado para llevar a cabo la reacción de aminación reductora del compuesto de fórmula (VII) con el compuesto de fórmula (VIII) está constituido por una mezcla de tetrahidrofurano y diclorometano.

12. Compuesto de fórmula (VII) en su forma racémica u ópticamente activa: