Nuevas composiciones de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]piperazina.

Una composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto 1-[2-(2,

4-dimetilfenilsulfanil)-fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como principioactivo en donde dicha composición se adapta para que dicho compuesto no se libere en el estómago.

Nuevas composiciones de 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

Antecedentes El compuesto 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina se describió por primera vez en la solicitud de patente internacional publicada como WO 03/029232. Las solicitudes posteriores WO 2007/144005, WO 2008/113359 y WO 2009/062517 describen usos, composiciones farmacéuticas y procedimientos adicionales de fabricación. En adelante, 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se denominan “compuesto I” o “compuesto I XX” cuando se desea hacer referencia a la sal XX específica del compuesto I. Se ha demostrado que el compuesto I tiene un único perfil farmacológico que es un potenciador de 5HT con efectos antagonistas en los receptores de 5HT3 (Ki: 4, 5 nM) , efectos agonistas en los receptores de 5HT1A (CE50: 200 nM) y efectos inhibidores sobre el transportador de serotonina (CI50: 5, 4 nM) . [64ª reunión anual de la Soc. Biol. Psych., 14-16 de mayo de 2009, Vancouver, Canadá, participante nº 260]. Además, el compuesto I ha demostrado en estudios no clínicos in vivo que produce aumentos significativos en acetilcolina, norepinefrina, dopamina y serotonina en regiones cerebrales asociadas con la regulación del estado de ánimo. [Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica, 9º Congreso Mundial de Psiquiatría Biológica, 28 de junio-2 de julio de 2009, Paris, Francia, participante P-29-005]. En base al perfil farmacológico, se cree que el compuesto I es efectivo en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo, tales como la depresión, la ansiedad y también es útil en el tratamiento de deterioros cognitivos y del dolor. Esta idea parece apoyarse en el primer ensayo clínico publicado para el compuesto I que demuestra que el compuesto I administrado a dosis de 5 y 10 mg es seguro, bien tolerado y eficaz en el tratamiento del trastorno depresivo grave [American Psychiatric Assosiation, 162ª Reunión Anual, 16-21 de mayo de 2009, San Francisco, EE.UU., participante NR4-024].

El tratamiento de pacientes depresivos con antidepresivos, tales como los inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina (ISRS) o los inhibidores de reabsorción de serotonina y noradrenalina (IRSN) están generalmente asociados con efectos secundarios, tales como náuseas, trastornos del sueño, disfunción sexual, ganancia de peso, jaqueca y sequedad bucal [Int. J. Psych. Pract., 10, 31-37, 2006]. La reducción de la cantidad o gravedad de los efectos secundarios asociados al tratamiento con antidepresivos es un deseo obvio ya que aumentará el bienestar del paciente, aumentará la observancia del tratamiento y por lo tanto en última instancia mejorará los resultados del tratamiento.

Se ha comparado el tratamiento de depresión con los ISRS de paroxetina administrados en forma de un comprimido de liberación inmediata (IR) y en forma de un comprimido entérico recubierto, de liberación lenta [J. Clin. Psych., 63, 577-584, 2002]. El tratamiento con comprimidos entéricos recubiertos se asoció a menos náuseas. Otros tipos de efectos secundarios gastrointestinales (GI) , tales como diarreas, sin embargo, parecen aumentar tal como ocurrió con el número de eyaculaciones anormales, trastornos genitales femeninos y mareos.

Sumario de la invención Los presentes inventores han descubierto que administrando 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de manera que el compuesto I no se libere en el estómago reduce la cantidad de efectos secundarios, y en particular la cantidad de efectos secundarios del tubo digestivo (GI) . Por consiguiente, en una realización la invención se refiera a una composición farmacéutica para administración oral que comprende 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como principio activo en donde dicha composición se adapta de manera que la liberación de dicho principio activo no tiene lugar en el estómago.

En una realización, la invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad, comprendiendo dicho método la administración de una composición farmacéutica de la presente invención a un paciente necesitado de la misma.

En una realización, la invención se refiere a la utilización del compuesto 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para administración oral destinado al tratamiento de una enfermedad, en donde dicho medicamento se adapta de manera que la liberación de dicho compuesto no tiene lugar en el estómago.

En una realización, la invención se refiere al compuesto 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento de una enfermedad, en donde dicho compuesto está adaptado en una composición farmacéutica para administración oral de manera que la liberación de dicho compuesto no tiene lugar en el estómago.

Figuras Figura 1: Curvas de concentración en el plasma-tiempo obtenidas durante la administración del compuesto I HBr.

B: 20 mg de compuesto I HBr IR; C: 9 mg de compuesto I HBr iv; D: 20 mg de compuesto I HBr liberado en el intestino proximal; E: 20 mg de compuesto I HBr liberado en el intestino distal.

Descripción detallada de la invención En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica para administración oral que comprende 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como principio activo en donde dicha composición está adaptada de manera que la liberación de dicho principio activo no se libera en el estómago. En particular, el compuesto I se libera en el intestino y en particular en el intestino delgado.

En el presente contexto, “no liberado en el estómago” pretende indicar que el compuesto I durante la administración a un paciente no está sustancialmente presente en el estómago en forma disuelta.

La presencia del compuesto I en el estómago en forma disuelta puede en principio determinarse in vivo tales como evaluación por rayos X, diagnóstico por la imagen por RMN, gammagrafía, o de hecho toma de muestras directa en el estómago. Estas pruebas son, sin embargo, difíciles de realizar en seres humanos. Una prueba más conveniente oara determinar la presencia del compuesto I en el estómago es una prueba de disolución in vitro en dos fases, que incorpora una primera fase en la que la composición farmacéutica se expone a bajo pH que simula el medio en el estómago, seguida de una segunda fase con exposición a pH más alto que simula el medio en el intestino delgado. Los criterios del ensayo están guiados por el pH en varias partes del tubo digestivo y por el tiempo que tarda p. ej. un comprimido o una cápsula en pasar a través del estómago y dentro del intestino, como se expone a continuación.

Una prueba útil de disolución in vitro en dos fases es la siguiente. Equipo: aparato de paletas giratorias según norma USP; velocidad de las paletas 75 rpm; 37ºC. Primera fase: Una dosis unitaria se expone a 600 ml de HCl 0, 1 M durante 2 horas; segunda fase: La dosis unitaria se transfiere a 900 ml de tampón TRIS (0, 6 M) , pH=6, 8. Una dosis unitaria por lo general comprende 1 a 50 mg de compuesto I, tal como 10, 20 o 30 mg del compuesto I. En toda esta solicitud, la referencia a una determinada cantidad de compuesto I (p. ej. 1 a 50 mg) debe entenderse que se refiere a una cantidad de compuesto I correspondiente a dicha determinada cantidad de base libre.

En una realización, una composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto I se dice que está adaptada para que el compuesto I no se libere en el estómago si menos del 30%, tal como menos del 20%, tal como menos del 10% del compuesto I se libera en la fase 1 como se definió anteriormente. En otra realización, una composición farmacéutica para administración oral se dice que está adaptada para que el compuesto I no se libere en el estómago si, además de los criterios anteriores, libera por lo menos el 20%, tal como por lo menos el 30%, tal como por lo menos el 50% en la fase 2 como se definió anteriormente después de 3 horas. En otra realización, una composición farmacéutica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración oral que comprende el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como principio activo en donde dicha composición se adapta para que dicho compuesto no se libere en el estómago.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición es una composición de liberación prolongada.

3. La composición según la reivindicación 1, en la que dicha composición es una composición de liberación retardada.

4. La composición de la reivindicación 3, en la que dicha composición comprende un recubrimiento sensible al pH.

5. La composición de la reivindicación 4, que es un comprimido gastrorresistente.

6. La composición según la reivindicación 4, que es una composición multiparticulada en la que sustancialmente cada partícula es gastrorresistente.

7. La composición según la reivindicación 1, que es un comprimido que comprende el compuesto 1-[2- (2, 4-dimetilfenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, manitol, celulosa microcristalina, almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa y estearato de magnesio, comprimido que esta recubierto con copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho compuesto es HBr de 1-[2- (2, 4dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina en una cantidad de 1 a 50 mg.

9. El compuesto 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) -fenil]piperazina y una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre trastornos del estado de ánimo; trastorno depresivo grave; trastorno de ansiedad general; trastorno de pánico; trastorno de estrés postraumático; depresión asociada a deterioros cognitivos; enfermedad de Alzheimer o ansiedad; depresión con síntomas residuales; dolor crónico; trastorno o abuso de la alimentación, en donde dicho compuesto está en una composición farmacéutica para administración oral adaptada para que dicho compuesto no se libere en el estómago.

10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde dicha composición es un comprimido o una composición multiparticulada recubierta con recubrimiento sensible al pH.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde dicho recubrimiento sensible al pH es un recubrimiento entérico.

12. El compuesto según la reivindicación 9, en donde dicha composición está adaptada para que la liberación del compuesto I tenga lugar en el intestino delgado.

13. El compuesto según cualquier de las reivindicaciones 9 a 12, que es HBr de 1-[2- (2, 4-dimetil-fenilsulfanil) fenil]piperazina I en una cantidad de 1 a 50 mg.