Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroariloopcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menosun R1 sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un ariloopcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 o 6 del anillo depiridilo;

Cada R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo;

Cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmentesustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;

Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y

Cada n es 1, 2, 3 o 4.

Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad a tenor de 35 U.S.C. Nº 119 de la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/734.506, presentada el 8 de noviembre de 2005, Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/754.086, presentada el 27 de diciembre de 2005, y la Solicitud Provisional de Estados Unidos Nº 60/802.458,

presentada el 22 de mayo de 2006.

Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a moduladores de transportadores de Casete de Unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, que incluyen al Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística ("CFTR") , composiciones de los mismos y procedimientos de los mismos. La presente invención también se refiere a dichos moduladores para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el transportador de ABC.

Antecedentes de la invención

Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una gran diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos, así como aniones. Los transportadores de ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (tal como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas frente a agentes quimioterapeúticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 Transportadores de ABC y se han agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencia y en su función.

Los transportadores de ABC regulan una diversidad de papeles fisiológicos importantes dentro del organismo y proporcionan defensa frente a compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan dianas farmacológicas potenciales importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana, e intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador de ABC puede ser beneficiosa.

Un miembro de la familia de transportadores de ABC normalmente asociado con enfermedades es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una diversidad de tipos celulares, que incluyen células de epitelio secretoras y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el organismo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) , polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tránsito celular.

El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregor y , R. J. y col. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347: 358-362) , (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245: 1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR que dan como resultado la Fibrosis Quística ("FQ") , la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La Fibrosis Quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes 50 en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen la enfermedad pulmonar crónica.

En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresadas endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una secreción de aniones apicales reducida que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación aumentada de mucosidad en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen por lo general

problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea – lo que quizá explica la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ

dentro de la población.

El análisis de la secuencia del gen de CFTR de cromosomas de FQ ha puesto de manifiesto una diversidad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell

61: 863: 870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutación más prevalente es una supresión de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente LF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente un 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.

La supresión del resto 508 en el LF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico ("ER") , y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito alterado, la mutación da como resultado una apertura y cierre de canales defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura y cierre defectuosos conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de LF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y col. (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., mencionado anteriormente; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del LF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que dan como resultado tránsito, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos se podrían regular positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.

Aunque el CFTR transporta una diversidad de moléculas además de aniones, está claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.

Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl -expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de canales de Cl -, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl -/K+, la bomba de Na+

K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo; Cada R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo; Cada R3 y R’3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;

Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Cada n es 1, 2, 3 o 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD; en el que RD es -ZDR9; en el que 25 cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2- -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2- -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1 RD, en el que RD es -ZDR9; cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -O-, - NHC (O) -, -C (O) NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC (O) -, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH- o - C (O) O-.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre, en el que el heteroarilo está sustituido con 1 de RD, en el que RD es -ZDR9; cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -O-, -NHC (O) -, -C (O ) NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC (O) -, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH- o -C (O) O-.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R9 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, H o halo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es:

en el que W1 es -C (O) -, -SO2- o -CH2-; D es H, hidroxilo o un grupo opcionalmente sustituido, seleccionado entre alifático, cicloalifático, alcoxi y amino; y RD se ha definido anteriormente.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, D es 10

en el que cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido C3-C8, o A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es:

en el que:

W1 es -C (O) -, -SO2- o -CH2-;

Cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que A es H y B es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es cicloalifático, o un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo es heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD; en el que RD es -ZDR9; en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CON-RENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRE-, -SO2NRE-,

NRESO2- o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2, - NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; y cada RE

es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el que el un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo está seleccionado entre el grupo que consiste en R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2, NO2, - CN, o -OCF3; y cada RC es independientemente un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, en el que R4 es uno seleccionado entre 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula (IV) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que RD es -ZDR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal

opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE, -NRESO2- o –NRESO2NRE-; R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; Cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo; R3 y R’3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 o un heterocicloalifático C3-7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 de -ZBR7, en el que cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-4 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- o -NRBSO2NRB-; Cada R7 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3;

Cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; Cada R4 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCR8, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, - NRCSO2- o -NRCSO2NRC-; Cada R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3; y Cada RC es independientemente un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R9 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno y R9 se une directamente a -SO2- a través de un nitrógeno del anillo. 35

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula V-A o la fórmula V-

B:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que:

T es una cadena alifática C1-2 opcionalmente sustituida, en la que cada una de las unidades de carbono está opcionalmente and independientemente reemplazada con -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2-, -B (OH) - o B (O (alquilo C1-6) ) -;

Cada uno de R1’ y R1" es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi; RD1 está unido al carbono número 3" o 4"; cada RD1 y RD2 es -ZDR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRE-NRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, - SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3;

o RD1 y RD2, tomados en conjunto, con átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE y S; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que T está opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, fenilo, naftilo, -O- (alquilo C1-6) , -O- (cicloalquilo C3-8) , -O-fenilo o espiroalifático C3-8.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que T está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-, -CH2CH2-, -CF2-, -C (CH3) 2-, -C (O) -,

-C (fenilo) 2-, - B (OH) - y -CH (OEt) -.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que RD1 es -ZDR9, en el que R9 es halo, -OH, - NH2, -CN, -CF3, -OCF3, o R9 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alifático C1-6, cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, tbutilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C (O) OH, -C (O) NH2, -CH2O (alquilo C1-6) , -CH2CH2O (alquilo C1-6) y -C (O) (alquilo C1-6) .

21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en el que R9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C (O) OH, -C (O) NH2, -CH2O (alquilo C1-6) , -CH2CH2O (alquilo C1-6) y -C (O) (alquilo C1-6) .

22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que RD1 y RD2, tomados en conjunto con carbonos a los

que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE y S.

23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que RD1 y RD2, tomados en conjunto con fenilo que contiene los átomos 3" y 4" de carbono, están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE y - CONRERE.

24. Un compuesto de fórmula (I’) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

uno de G1 yG2 es N y el otro de G1 y G2 es CH; Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridizina o anillo de pirazina; Cada R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo; Cada R3 y R’3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Cada n es 1, 2, 3 o 4.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde el compuesto tiene la fórmula (I’-A) o la fórmula (I’20 B) .

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que R1, R2, R3, R’3, R4, y n se han definido anteriormente.

26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en el que el compuesto está seleccionado entre

27. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26; y

(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable,

y adicionalmente comprende opcionalmente un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR o un agente nutricional.

28. Un procedimiento de modulación de la actividad del transportador de ABC in vitro que comprende la etapa de poner en contacto dicho transportador de ABC con un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I’) :

en las que:

uno de G1 y G2 es un nitrógeno, y el otro es un carbono; cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 o 6 del anillo de piridilo, piridazina o pirazina; cada R2 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo; cada R3 y R’3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido; cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada n es 1-4.

29. El compuesto de fórmula I o de fórmula I’ de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26 o la composición de la reivindicación 27 para su uso en el tratamiento o la disminución de la gravedad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad está seleccionada entre fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosómico, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasas, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI) , DI neurohipofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos graves de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica) , enfermedad de Fabr y , síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco o síndrome de Sjögren.

30. El compuesto o la composición para uso de la reivindicación 29 para tratar o disminuir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente, en donde el paciente tiene un gen defectuoso que produce la deleción de la fenil alanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos reguladora de la conducta transmembrana de la fibrosis quística.

31. El compuesto o composición para uso de la reivindicación 30, en el que el paciente tiene dos copias del gen defectuoso.

32. Un kit para usar en la medida de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una 50 muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:

(i) un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (I’) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-26; e

(ii) instrucciones para:

a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o de un fragmento del mismo.

33. El kit de acuerdo con la reivindicación 32, que comprende adicionalmente instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica;

b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de fórmula (I) o de fórmula (I’) .

34. El kit de acuerdo con la reivindicación 33 en donde el kit se usa para medir la densidad de CFTR.