Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G.

Un compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

n es 0 o 1; 5

A está seleccionado de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo;

R1 está seleccionado de: y

en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal;

R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3;

R3 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o

R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina;

R4 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o

R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/051597.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD P.O. BOX 4000 PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MACOR, JOHN, E., GREEN, MICHAEL, BRONSON, JOANNE J., ZHANG,YULIAN, BI,YINGZHI, DZIERBA,CAROLYN DIANE, FINK,CYNTHIA, KIMBALL,DAVID, KWON,SOOJIN, ZIPP,GREG.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4418 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. ciproheptadina.
  • A61K31/4965 A61K 31/00 […] › Pirazinas no condensadas.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • C07D213/56 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Amidas.
  • C07D241/12 C07D […] › C07D 241/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,4 o diazina-1,4 hidrogenada. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

PDF original: ES-2430946_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Moduladores del receptor 88 acoplado a proteína G

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 61/250, 091 5 presentada el 9 de octubre de 2009.

La presente divulgación se refiere, en general, a compuestos que pueden modular el receptor 88 acoplado a proteína G, a composiciones que comprenden tales compuestos y a procedimientos para modular el receptor 88 acoplado a proteína G.

El GPR88 es un miembro huérfano de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . GPR88

demuestra actividad GPCR en varios ensayos que incluyen unión a GTPgS, entrada de calcio y ensayos de inhibición de AMPc. El receptor presenta un alto nivel de expresión en el SNC, con expresión medible en tejidos periféricos incluyendo el hígado. La expresión en el SNC es particularmente intensa en el estriatum, similar a la del receptor de la dopamina D2 (Mizushima et. al, Genomics 69, 314-321 (2000) ) lo que sugiere que el receptor desempeña una importante función en la regulación de la actividad dopaminérgica. Consistente con esto, ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 presentan una respuesta incrementada a agonistas dopaminérgicos, comportamiento alterado en modelos relevantes a esquizofrenia (inhibición prepulso, respuesta de evitación condicionada) y depresión (prueba de natación forzada) . Estos resultados demuestran el potencial terapéutico de GPR88 en el tratamiento de enfermedades del SNC. Estudios de perfilado transcripcional también han revelado que la expresión de GPR88 se ve alterada por tratamientos o estados relacionados con trastorno bipolar (Ogden et al., Mol Psychiatr y 2004 Nov; 9 (11) :1007-29 y Brandish, et al. Neuron, Vol. 45, 861-872, 24 de marzo, 2005, schizophrenia (Matsuoka, et al. Synapse 2008 Enero; 62 (1) : 1-7) , y depresión (Conti et al., Mol Psychiatr y . 2007 Febrero; 12 (2) : 167-89.) , proporcionando un apoyo adicional para GPR88 como modulador esencial de las vías se señalización del SNC relacionadas con enfermedades psiquiátricas.

GPR88 también es expresado en tejido hepático sugiriendo que la señalización de GPR88 puede contribuir a la regulación de procesos metabólicos. La caracterización fenotípica inicial de ratones genéticamente modificados que carecen de expresión de GPR88 (datos de Nivel 1) sugiere que estos animales presentan una respuesta a la glucosa, niveles de insulina y triglicéridos alterados. Estos resultados sugieren que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 pueden tener utilidad en enfermedades metabólicas.

Tomando como base estos datos, se predice que los compuestos que modulan la actividad de GPR88 (agonistas,

antagonistas o moduladores) tienen utilidad terapéutica en el tratamiento de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, obesidad y diabetes.

La solicitud de patente WO2006/02725 describe fenilciclopropil carboxamidas y análogos de los mismos que son útiles en el tratamiento de tos o en el tratamiento de enfermedades de disfunción cognitiva. El documento WO2006/06689 describe compuestos de pirrolidina y su uso para el tratamiento de trastornos que dependen de la actividad inapropiada de renina, incluyendo deterioro cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer.

En un primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1; A se selecciona de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo; R1 se selecciona de:

R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3; R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; R4 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo

seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C3; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo; R6 se selecciona de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo; y R7 se selecciona de alquenilo C3-C6; alqueniloxi C2-C6;

alcoxi C3-C6;

alcoxi C1-C3-alquinilo C2-C3;

alquilo C1-C6;

alquinilo C2-C6;

cicloalquenilo C5-C6; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C3; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos

alquilo C1-C3; cicloalquiloxi C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; halo; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-

C3, haloalquilo C1-C3 y fenilo; heterocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos haloalquilo C1-C3; fenoxialcoxi C1-C3; fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi

C1-C3, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbonil C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquil C1-C3-sulfanilo, alquinilo C2-C6, cianoalquilo C1-C3, halo, haloalcoxi C1-C3, -NH2, y fenoxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el primer sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo;

fenilalcoxi C1-C3, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; y X-C (O) -NH-; en el que X se selecciona de alcoxi C1-C3; alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C10; y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;

R8 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo; y R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo. En una primera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es fenilo.

En una segunda realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es piridilo. En una tercera realización del primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B se selecciona de imidazolilo; pirazinilo; pirimidinilo; y tiazolilo. 10 En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona de pirazinilo y piridinilo; R1 se selecciona de:

y

en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R3 se selecciona de alquilo C4 y alcoxi C-alquilo C2; R4 es hidrógeno; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo

seleccionado de cicloalquilo C5 y tetrahidropiranilo; R6 se selecciona de hidrógeno y halo; y R7 se selecciona de alquinilo C5; cicloalquilo C3;

cicloalquil C4-alcoxi C1; y fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C3, alcoxi C1-alquilo C1, alquilo C3, y alquinilo C2, con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo; En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de 30 Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una primera realización del cuarto aspecto, el mamífero es un ser humano.

En una segunda realización del cuarto aspecto, el trastorno es un trastorno neurológico que se selecciona de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que n es 0 o 1; A está seleccionado de imidazolilo; fenilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridinilo; y tiazolilo; R1 está seleccionado de:

R2 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; y cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3; R3 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C6; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; o R2 y R3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; R4 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; e hidroxialquilo C1-C3; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo seleccionado de cicloalquilo C3-C6; tetrahidrofurilo; y tetrahidropiranilo; R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-C3; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo; R6 está seleccionado de hidrógeno; alcoxi C1-C3; alquilo C1-C3; y halo; y R7 está seleccionado de alquenilo C3-C6; alqueniloxi C2-C6; alcoxi C3-C6; alcoxi C1-C3-alquinilo C2-C3; alquilo C1-C6;

alquinilo C2-C6; cicloalquenilo C5-C6; cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupo alquilo C1-C3; cicloalquil C3-C6-alcoxi C1-C3, en el que el cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; cicloalquiloxi C3-C7 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3; halo;

heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3 y fenilo;

heterocicliloxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos haloalquilo C1-C3;

fenoxialcoxi C1-C3;

fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3, alcoxicarbonilo C1-C3, alcoxicarbonil C1-C3-alquilo C1-C3, alquilo C1-C6, alquil C1-C3-sulfanilo, alquinilo C2-C6, cianoalquilo C1-C3, halo, haloalcoxi C1-C3, -NH2, y fenoxi opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el primer sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo;

fenilalcoxi C1-C3, en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3 y halo; y

X-C (O) -NH-; en el que X está seleccionado de alcoxi C1-C3; alquilo C1-C6; cicloalquilo C3-C10; y heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6;

R8 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo; y

R9 está seleccionado de hidrógeno; alquilo C1-C3; y halo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B es fenilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B es piridinilo.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que B está seleccionado de imidazolilo; pirazinilo; pirimidinilo; y tiazolilo.

5. Un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A está seleccionado de pirazinilo y piridinilo; R1 está seleccionado de:

y

en las que denota el punto de unión al resto de la molécula principal; R3 está seleccionado de alquilo C4 y alcoxi C1-alquilo C2;

R4 es hidrógeno; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo carbonilo, o forman un anillo seleccionado de cicloalquilo C5 y tetrahidropiranilo;

R6 está seleccionado de hidrógeno y halo; y R7 está seleccionado de alquinilo C5; cicloalquilo C3;

cicloalquil C4-alcoxi C1; y

fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alcoxi C3, alcoxi C1-alquilo C1, alquilo C3, y alquinilo C2, con la condición de que, cuando el fenilo está sustituido, el sustituyente está en la posición para en el anillo fenilo.

6. Un compuesto seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica en un mamífero.

9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es un trastorno neurológico seleccionado de psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con 10 déficit de atención, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el trastorno es una enfermedad metabólica seleccionada de obesidad y diabetes.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para modular el receptor 88 acoplado a proteína G en un mamífero.

12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 u 11, en el que el mamífero es un ser humano.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar un trastorno neurológico o una enfermedad metabólica.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar un trastorno neurológico, en el que el trastorno neurológico está seleccionado de

psicosis, déficits cognitivos en esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, trastorno bipolar, adicción a drogas, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el receptor 88 acoplado a proteína G es modulado con el fin de tratar una enfermedad metabólica, en el que la enfermedad metabólica está seleccionada de obesidad y diabetes.


 

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