Moduladores del asma y de la inflamación alérgica.

Compuesto que tiene la fórmula (XVII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que

Y es -S(O)2-;

X es -O-;

R2 es un anillo de benceno sustituido o no sustituido;

R3 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8),fluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo (C2-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4), -NR'R'', -OR', -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R", -alquilen (C1-C4)-C(O)NR'R", -S(O)mR', -S(O)kNR'R'', -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R'', -N(R''')C(O)NR'R'', -N(R'')C(O)R' y -N(R")C(O)OR';

R4 es -C(O)NH-alquilo (C1-C4);

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4),heteroalquilo (C2-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4), -NR'R'', -NO2, -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'',-alquilen (C1-C4)-C(O)NR'R'', -S(O)mR', -S(O)kNR'R'', -OC(O)OR', -OC(O)R', -OC(O)NR'R'',

-N(R''')C(O)NR'R'', -N(R'')C(O)R' y -N(R'')C(O)OR';

R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), fluoroalquilo (C1-C4), heteroalquilo(C2-C8), arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4), -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'R'', -S(O)mR' y -S(O)kNR'R'';

L es un enlace divalente de alquileno (C1-C6);

Z es -CO2R12;

R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), heteroalquilo (C2-C8), arilo,arilalquilo (C1-C4) y heteroarilo;

cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C8),fluoroalquilo (C1-C4), -OR', -NR'R'', -NO2, -CN, -C(O)R' y arilo;

cada R', R'' y R''' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6),

cicloalquilo (C3-C8), arilo y arilalquilo (C1-C4);

cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2;

cada subíndice m es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y

el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Moduladores del asma y de la inflamación alérgica Los receptores acoplados a proteína G desempeñan papeles importantes en diversos procesos de señalización, incluyendo los implicados en mecanismos de defensa del huésped. Se han vinculado respuestas inmunitarias frente a enfermedades infecciosas, lesión, tumores y trasplante de órganos y en enfermedades y estados tales como asma, alergia, artritis reumatoide y neoplasia con la regulación por GPCR. Respuestas exageradas o mal dirigidas son responsables de muchos estados inflamatorios y de hipersensibilidad que, si no se tratan, pueden dar como resultado daño tisular u orgánico, dolor y/o pérdida de función. La inflamación de tejidos está implicada en gran medida en la patogénesis de tales enfermedades, de las que el asma y las enfermedades alérgicas están entre las mejor caracterizadas. Los mecanismos que subyacen a la hiperreactividad e inflamación de las vías respiratorias son similares a los que subyacen a la inflamación alérgica en otros tejidos, tales como la piel y el intestino.

Las prostaglandinas son mediadores inflamatorios derivados de lípidos que reclutan macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos de la sangre periférica a tejidos dañados o inflamados. Además, las prostaglandinas, dependiendo del tipo de célula diana, pueden inducir o inhibir la movilización de Ca2+ intracelular, la producción de AMPc, la agregación plaquetaria, la agregación de leucocitos, la proliferación de células T, la migración de linfocitos y la quimiotaxis de células Th2, la secreción de IL-1a y IL-2 y la contracción de músculo liso vascular y no vascular en células sensibles. Se ha implicado a las prostaglandinas en fiebre, diversas enfermedades alérgicas, relajación de músculo liso vascular y no vascular, nocicepción, sueño, agregación plaquetaria y procesos reproductores. Las prostaglandinas ejercen sus efectos interaccionando con GPCR específicos.

La prostaglandina D2 (PGD2) es el principal mediador inflamatorio liberado por mastocitos activados, que se encuentran normalmente cerca de superficies de piel, membranas mucosas y vasos sanguíneos, tras exposición inmunológica (Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129:1627-1631) . Durante el asma y las respuestas alérgicas, se libera PGD2 en grandes cantidades. El papel de PGD2 en el inicio y mantenimiento de la inflamación alérgica se ha establecido bien en modelos de ratón de asma. Por ejemplo, se ha demostrado que la sobreproducción de PGD2 in vivo por PGD2 sintasa agrava la inflamación de las vías respiratorias en un modelo de ratón de asma (Fujitani et al. (2002) J. Immunol. 168:443-449) .

Se ha identificado un receptor selectivo de PGD2, denominado DP (Boie et al. (1995) J. Biol. Chem. 270: 1891018916) . En seres humanos, se expresa DP en músculo liso, plaquetas, intestino delgado y cerebro, y su expresión en el epitelio del pulmón se induce por exposición alérgica. La activación del receptor induce la producción de AMPc y la movilización de Ca2+ intracelular, y se cree que inhibe la agregación plaquetaria y la migración celular e induce relajación de diversos músculos lisos. DP está acoplado principalmente a proteína Gas.

De manera significativa, en un modelo de asma inducida por OVA, ratones DP-/-presentaban síntomas de asma reducidos, por ejemplo, infiltración celular reducida de eosinófilos y linfocitos en fluido BAL, niveles de citocinas Th2 reducidos en fluido BAL e hiperreacividad reducida de las vías respiratorias a acetilcolina (Matsuoka et al. (2002) Science 287:2013-2019) . El aumento de la infiltración celular en tejido pulmonar y de la secreción mucosa por células epiteliales de las vías respiratorias característico del asma en seres humanos y observado en ratones de tipo natural no se observaba en ratones deficientes en DP.

Recientemente, se ha identificado un receptor selectivo de PGD2 adicional, denominado molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células Th2, o CRTH2 (Hirai et al. (2001) J. Exp. Med. 193 (2) :255-261) . El receptor se denominó previamente GPR44 o DL1R. Entre linfocitos T de sangre periférica, se expresa selectivamente CRTH2 humano en células Th2, y se expresa altamente en tipos de células asociadas con inflamación alérgica tales como eosinófilos, basófilos y células Th2. Se ha mostrado que la activación de CRTH2 induce la movilización de Ca2+ intracelular y la infiltración de células Th2, eosinófilos y basófilos.

El análisis de la secuencia de la proteína indica que CRTH2 no tiene homología significativa con DP, sino que más bien está relacionada con miembros de la subfamilia del receptor de N-formil-péptido (FPR) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162:1278-1286) . En contraposición a DP, se ha mostrado que CRTH2 se acopla principalmente a proteína Gai.

Estas observaciones sugieren que CRTH2 y DP pueden funcionar independientemente regulando aspectos de la inflamación alérgica.

El documento WO 95/33461 da a conocer derivados de ácido benzoico y alcohol bencílico para su uso en el tratamiento de inflamación en un mamífero. El documento EP-A-0947500 da a conocer derivados de sulfonamida y carboxamida para su uso como agonistas o antagonistas de prostaglandina E2.

La incidencia creciente de asma, enfermedades alérgicas y enfermedades inmunológicas en todo el mundo pone de relieve la necesidad de nuevas terapias para tratar o prevenir eficazmente estas enfermedades. El descubrimiento de moléculas pequeñas que modulan CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2, por ejemplo, DP, es útil para el estudio de procesos fisiológicos mediados por CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2, por ejemplo, DP,

y el desarrollo de agentes terapéuticos para asma, enfermedades alérgicas y otras enfermedades inmunológicas. Se describen en el presente documento compuestos novedosos que presentan tal actividad deseable.

La invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de estados y trastornos asociados con procesos de inflamación. En particular, la invención proporciona compuestos, composiciones farmacéuticas y compuestos para su uso en el tratamiento o la prevención de asma, enfermedades alérgicas, estados inflamatorios, cáncer e infección viral.

Los compuestos de la invención tienen la fórmula general (XVII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es -S (O) 2-; X es –O-;

R2 es un anillo de benceno sustituido o no sustituido;

R3 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R”, -OR’, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R”, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R”, -N (R’”) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’ y -N (R”) C (O) OR’;

R4 es -C (O) NH-alquilo (C1-C4) ;

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R”, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”. –alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R”, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R”, -N (R’”) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’ y -N (R”) C (O) OR’;

R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -S (O) mR’ y -S (O) kNR’R”;

L es un enlace divalente de alquileno (C1-C6) ;

Z es -CO2R12;

R12 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, arilalquilo (C1-C4) y heteroarilo;

cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , -OR’, -NR’R”, -NO2, -CN, -C (O) R’ y arilo;

cada R’, R” y R’” se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo y arilalquilo (C1-C4) ;

cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2;

cada subíndice m es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y

el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

en el que en término... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula (XVII) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es -S (O) 2-; X es -O-; R2 es un anillo de benceno sustituido o no sustituido; R3 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) ,

fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R’’, -OR’, -NO2, -CN,

C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R’’, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, OC (O) NR’R’’, -N (R’’’) C (O) NR’R’’, -N (R’’) C (O) R’ y -N (R”) C (O) OR’;

R4 es -C (O) NH-alquilo (C1-C4) ; R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R’’, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R’’,

-alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R’’, -S (O) mR’, -S (O) kNR’R’’, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R’’,

-N (R’’’) C (O) NR’R’’, -N (R’’) C (O) R’ y -N (R’’) C (O) OR’; R10 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R’’, -S (O) mR’ y -S (O) kNR’R’’;

L es un enlace divalente de alquileno (C1-C6) ; 20 Z es -CO2R12; R12

se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , heteroalquilo (C2-C8) , arilo, arilalquilo (C1-C4) y heteroarilo;

cada R14 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , -OR’, -NR’R’’, -NO2, -CN, -C (O) R’ y arilo;

cada R’, R’’ y R’’’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo y arilalquilo (C1-C4) ;

cada subíndice k es independientemente 0, 1 ó 2;

cada subíndice m es independientemente 0, 1, 2 ó 3; y

el subíndice n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

en el que en término “alquilo” significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o una combinación de los mismos, que está completamente saturado, que tiene el número de átomos de carbono designado; y en el que además el término “heteroalquilo” significa un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número establecido de átomos de carbono y desde uno hasta tres heteroátomos seleccionados O, N, Si y S, y en el que además cuando se usa un prefijo tal como (C2-C8) para referirse a un grupo heteroalquilo, el número de carbono pretende incluir los heteroátomos también.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , arilo, heteroarilo, arilalquilo (C1-C4) , -NR’R”, -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -OC (O) OR’, -OC (O) R’, -OC (O) NR’R”, -N (R’”) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’ y -N (R”) C (O) OR’.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un anillo de benceno sustituido y al menos un sustituyente en el anillo de benceno se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCF3, -OCH3, -alquilo (C1-C5) , -CN y -NO2.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un halógeno.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es un anillo de benceno sustituido con al menos un cloro.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C8) , fluoroalquilo (C1-C4) , -NO2, -CN, -C (O) R’, -CO2R’, -C (O) NR’R”, -alquilen (C1-C4) -C (O) NR’R”, -N (R’”) C (O) NR’R”, -N (R”) C (O) R’ y -N (R”) C (O) OR’.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es un anillo de benceno sustituido y al menos un sustituyente en el anillo de benceno se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -OCF3, -OCH3, -alquilo (C1-C5) , -CN y -NO2.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R10 es hidrógeno.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R6 es hidrógeno.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R2 es un anillo de benceno sustituido con 1, 2 ó 3 átomos de cloro.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que -L-Z tomados juntos son -CH2COOH.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que el subíndice n es 1 ó 2.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R14 es -OCH2CH3 o -OCH3. 25 14. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3, R5 y R6 son cada uno hidrógeno.

15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que la fórmula se selecciona del grupo que consiste en o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. Composición farmacéutica que comprende un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso como medicamento.

18. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para su uso en el tratamiento de una

enfermedad o estado seleccionado del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.

19. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado sensible a la modulación de CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2.

20. Compuesto para su uso según la reivindicación 19, en el que dicha enfermedad o estado se selecciona del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal y urticaria.

21. Compuesto para su uso según la reivindicación 18 o la reivindicación 20, debiéndose administrar dicho compuesto por vía oral, por vía parenteral o por vía tópica.

22. Compuesto para su uso según la reivindicación 18 o la reivindicación 20, debiéndose administrar dicho compuesto en combinación con un segundo agente terapéutico.

23. Compuesto para su uso según la reivindicación 22, en el que dicho segundo agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un corticosteroide, un análogo de corticosteroide, una antihistamina, un agonista 12, cromolina y un antagonista de leucotrieno.

24. Compuesto para su uso según la reivindicación 22, en el que dicho segundo agente terapéutico es útil para tratar asma, rinitis alérgica, eczema, psoriasis, dermatitis atópica, fiebre, septicemia, lupus eritematoso sistémico, diabetes, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, aterosclerosis, rechazo de trasplante, enfermedad inflamatoria del intestino, cáncer, infección viral, trombosis, fibrosis, eritema, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, inflamación, dolor, conjuntivitis, congestión nasal o urticaria.

25. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso en la modulación de la función de CRTH2 y/o uno o más otros receptores de PGD2 en una célula.

26. Compuesto para su uso según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto modula DP.

27. Compuesto para su uso según la reivindicación 25, en el que dicho compuesto es un antagonista de CRTH2.

28. Compuesto para su uso según la reivindicación 26, en el que dicho compuesto es un antagonista de DP.