Métodos para prevenir o tratar enfermedades infecciosas utilizando compuestos de galio.

Un compuesto de galio seleccionado de un grupo que consiste en nitrato de galio,

maltolato de galio, citrato degalio, fosfato de galio, cloruro de galio, fluoruro de galio, carbonato de galio, formiato de galio, acetato de galio,sulfato de galio, tartrato de galio, oxalato de galio y óxido de galio, para prevenir o tratar una enfermedad infecciosaprovocada por un microorganismo extracelular, tras la administración por vía sistémica de una cantidad profiláctica oterapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio a un sujeto que lo necesita, en el que dicho microorganismoextracelular excluye a Pseudomonas aeruginosa y Legionella spp.

Métodos para prevenir o tratar enfermedades infecciosas utilizando compuestos de galio.

1. Introducción La presente es una solicitud de patente internacional PCT que reivindica la prioridad bajo 35 U.S.C. § 120 de la solicitud provisional de EEUU nº 60/909.658, presentada el 2 de abril de 2007.

La presente invención se refiere a métodos para prevenir o tratar enfermedades infecciosas provocadas por diversos microorganismos extracelulares, incluyendo bacterias y hongos, utilizando compuestos de galio. En particular, la invención se refiere al uso farmacéutico de compuestos de galio para prevenir o tratar enfermedades infecciosas mediante su administración sistémica, tal como mediante una administración oral, una administración intravenosa, una administración intramuscular, una administración subcutánea, y similares. Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse mediante la presente invención incluyen las provocadas por microorganismos que se sabe que son resistentes a antibióticos convencionales y/o fármacos.

2. Antecedentes de la invención La aparición de un número cada vez mayor de de microorganismos patógenos letales que son resistentes a los antibióticos convencionales y a otros agentes antimicrobianos se ha convertido en un gran problema para la salud pública a nivel mundial. La excesiva emisión de recetas/uso de antibióticos en seres humanos y animales de granja ha contribuido a un rápido desarrollo de cepas resistentes a antibióticos de diversos microorganismos. Por ejemplo, Staphylococcus aureus, conocido por ser una causa habitual de infecciones adquiridas en hospitales (“nosocómicas”) que pueden extenderse al corazón, los huesos, los pulmones y la corriente sanguínea con consecuencias fatales si no se trata, ya estaba controlado por la penicilina a principios de la década de los cuarenta. Sin embargo, a finales de los sesenta, más del 80% de Staphylococcus aureus había desarrollado resistencia a la penicilina, y en 1972 se descubrió que 2% de Staphylococcus aureus era resistente a la meticilina. El porcentaje de bacterias resistentes a la meticilina continuó aumentando hasta 57, 1% en 2002 ("Bad Bugs, No Drugs", por Infectious Diseases Society of America ("IDSA") , julio de 2004, basado en Centers for Disease Control ("CDC") National Nosocomial Infections Surveillance System, agosto de 2003) .

De manera similar, el porcentaje de enterococos, una causa importante de endocarditis, así como otras infecciones nosocómicas, incluyendo bacteremia e infecciones del tracto urinario y de heridas, que son resistentes a la vancomicina (VRE) ha aumentado desde finales de los ochenta, y en 2002 más del 27% de las muestras de enterococos ensayadas procedentes de unidades de cuidados intensivos eran resistentes a la vancomicina (según IDSA, 2004, supra) . Otras bacterias de las cuales se sabe que han desarrollado resistencia a antibióticos incluyen estafilococos negativos a coagulasa resistentes a meticilina (“CNS”) , Pseudomonas aeruginosa resistente a ceftazidima, Escherichia coli resistente a ampicilina, Klebsiella pneumoniae resistente a ceftazidima, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, y similares. Además, la resistencia a fármacos ya no se limita a las infecciones adquiridas en el medio hospitalario, sino que se ha extendido a las infecciones adquiridas en el medio social, según prueba, por ejemplo, el total de 12.000 casos de infecciones por Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (MRSA) adquiridas en el entorno social en instalaciones penitenciarias en Georgia, California y Texas entre 2001 y 2003 (2004, IDSA, supra) .

Los microorganismos resistentes a antibióticos causan una enorme carga económica a la sociedad. Las enfermedades infecciones provocadas por microorganismos resistentes a fármacos requieren hospitalizaciones más largas, un coste más alto por medicaciones alternativas, más pérdida de días laborables, etc., y a menudo provocan la muerte. Según el informe del Institute of Medicine (“IOM”) (1998, Antimicrobial Resistance: Issues and Options) , las infecciones provocadas por MRSA cuestan una media de 31.400 dólares por caso a tratar. Se cree que el coste total para la sociedad estadounidense de los microorganismos resistentes a fármacos es de al menos 4.000 millones a 5.000 millones de dólares anuales.

A pesar de la necesidad urgente de nuevos fáramcos para controlar la resistencia antimicrobiana, el desarrollo de nuevos antibióticos se ha frenado considerablemente en los últimos años a medida que el centro de atención del desarrollo de productos en el campo farmacéutico se ha desplazado hacia las enfemredades crónicas, en lugar de las enfermedades agudas, tales como las infecciones bacterianas agudas, principalmente debido a una mayor rentabilidad asociada con el tratamiento de las primeras (marzo de 2004, por U.S. Food and Drug Administration ("FDA") , Innovation/Stagnation: Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medical Products; y diciembre de 2003, por Sellers, L.J., "Big Pharma bails on anti-infectives research", Pharmaceutical Executive, 22) . Según IOM y FDA, sólo se han desarrollado dos nuevas clases de antibióticos en los últimos 30 años: las oxazolidinonas en 2000, y los lipopéptidos en 2003, y ya se ha indicado resistencia a las oxazolidininonas.

El galio es un elemento semimetálico del grupo IIIa que se ha utilizado durante muchos años para diagnosticar los neoplasmas y la inflamación en el campo de la medicina nuclear. El galio también ha demostrado algo de eficicia en el tratamiento del cáncer (Adamson et al., 1975, Cancer Chemothe. Rept., 59:599-610; Foster et al., 1986, Cancer Treat Rep., 70:1311-1319; Chitambar et al., 1997, Am. J. Clin. Oncol., 20:173-178) , hipercalcemia relacionada con cáncer sintomática (Warrell et al., 1989, en "Gallium in the treatment of hypercalcemia and bone metastasis", Important Advances in Oncology, pp. 205-220, J.B. Lippincott, Filadelfia; Bockman et al., 1994, Semin. Arthritis Rheum., 23:268-269) , reabsorción ósea (Warrell et al., 1984, J. Clin. Invest., 73:1487-1490; Warrell et al., 1989, supra) , enfermedades autoinmunológicas y rechazo de aloinjertos (Matkovic et al., 1991, Curr. Ther. Res., 50:255267; Whitacre et al., 1992, J. Newuro. Immunol., 39:175-182; Orosz C.G. et al., 1996, Transplantation, 61:783-791; Lobanoff M.C. et al., 1997, Exp. Eye Res., 65:797-801) , estimulación de la curación de heridas y reparación de tejidos (Bockman et al., patente de EEUU nº 5.556.645; Bockman et al., patente de EEUU nº 6.287.606) y ciertas infecciones, tales como la sífilis (Levaditi C. et al., 1931, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. D. Sci. Nat., 192:11421143) , infecciones intracelulares bacterianas, fúngicas o parasitarias, tales como tuberculosis, histoplasmosis, y leishmaniasis, respectivamente (Olakanmi et al., 1997, J. Invest. Med., 45:234A; Schlesinger et al., patente de EEUU nº 6.203.822; Bernstein, et al., publicación de solicitud de patente internacional nº WO 03/053347) , infección por Pseudomonas aeruginosa (Schlesinger et al., patente de EEUU nº 6.203.822) , y tripanosomiasis (Levaditi C. et al., supra) .

Aunque el mecanismo exacto de la actividad de galio contra la reabsorción ósea y la hipercalcemia no se entiende bien, se cree que sus propiedades antiproliferativas contra células del cáncer y sus actividades antimicrobianas son debidas probablemente a su competición con el hierro férrico (es decir, Fe3+) por la captación por las células del cáncer o los microorganismos (Bernstein, 1998, Pharmacol. Reviews, 50 (4) :665-682) . El hierro es un elemento fundamental para la mayoría de los organismos vivos, incluyendo muchos patógenos, y es necesario para la síntesis del ADN y para diversas reacciones de oxidación-reducción (Byers et al., 1998, Metal Ions Bio. Syst., 35:37-66; Guerinot et al., 1994, Annu. Rev. Microbiol., 48:743-772; Howard, 1999, Clin. Micobiol. Reviews, 12 (3) :394-404) . Se sabe que el Ga3+ tiene unas químicas de coordinación y en disolución similares a las del Fe3+ (Shannon, 1976, Acta Cr y stallographica, A32:751-767; Huheey et al., 1993, en Inorganic Chemistr y : Principles of Structure and Reactivity, ed. 4, Harper Collins, NY; Hancock et al., 1980, en Org. Chem., 19:2709-2714) y se comporta de forma muy similar al Fe3+ in vivo uniéndose a la proteína transportadora de hierro transferrina (Clausen et al., 1974, Cancer Res., 34:1931-1937; Vallabhajosula et al., 1980, J. Nucl. Med., 21:650-656) . Se especula que el galio entre en los microorganismos a través de sus mecanismos de transporte de hierro e interfiere con su síntesis de ADN y de proteínas.

La patente de EEUU nº 5.997.912 describe un método para inhibir el crecimiento de Pseudomonas aeruginosa mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de galio seleccionado de un grupo que consiste en nitrato de galio, maltolato de galio, citrato de galio, fosfato de galio, cloruro de galio, fluoruro de galio, carbonato de galio, formiato de galio, acetato de galio, sulfato de galio, tartrato de galio, oxalato de galio y óxido de galio, para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa provocada por un microorganismo extracelular, tras la administración por vía sistémica de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio a un sujeto que lo necesita, en el que dicho microorganismo extracelular excluye a Pseudomonas aeruginosa y Legionella spp.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el microorganismo extracelular es una especie de un género seleccionado del grupo que consiste en los géneros bacterianos Staphylococcus, Enterococcus, Escherichia, Streptococcus, Campylobacter, Salmonella, Helicobacter, Bacillus, Clostridium, Cor y nebacterium, Chlamydia, Coxilla, Ehrlichia, Francisella, Pasteurella, Brucella, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Tropher y ma, Acinetobacter, Aeromonas, Alcaligenes, Capnocytophaga, Er y sipelothrix, Listeria, y Yersinia, y el género fúngico Candida.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que dicha especie se selecciona del grupo que consiste en Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Salmonella enterica, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Helicobacter pylori, y Campylobacter jejuni.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho microorganismo extracelular es una cepa que es resistente al menos a un antibiótico.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicha cepa se selecciona del grupo que consiste en Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , enterococos resistentes a vancomicina (VRE) , E. coli O157:H7, Salmonella typhi resistente a fluoroquinolona, Klebsiella pneumoniae resistente a ceftazidima, y Neisseria gonorrhoeae resistente a fluoroquinolona.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho compuesto de galio se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, o mediante supositorios.

7. El compuesto de de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además la coadministración por vía sistémica de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antimicrobiano.

8. Una combinación que comprende un compuesto de galio según la reivindicación 5 y al menos otro agente antimicrobiano para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa provocada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) , tras la coadministración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de cantidades profiláctica o terapéuticamente eficaces, de modo individual o colectivo, de dicho compuesto de galio y dicho al menos otro agente antimicrobiano.

9. La combinación de la reivindicación 8, en la que dicho otro agente antimicrobiano es vancomicina y/o linezolid.

10. Una combinación que comprende un compuesto de galio según la reivindicación 5 y al menos otro agente antimicrobiano para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa provocada por enterococos resistentes a vancomicina (VRE) , tras la coadministración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de cantidades profiláctica o terapéuticamente eficaces, de modo individual o colectivo, de dicho compuesto de galio y dicho al menos otro agente antimicrobiano.

11. La combinación de la reivindicación 10, en la que dicho agente antimicrobiano es linezolid.

12. Un compuesto de galio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para prevenir o tratar la úlcera péptica, la gastritis, o la duodenitis provocada por Helicobacter pylori, tras la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 12, o como parte de una combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que dicho compuesto de galio se administra por vía oral.

14. Una combinación que comprende un compuesto de galio según la reivindicación 12 y al menos otro agente antimicrobiano, para prevenir o tratar la úlcera péptica, la gastritis, o la duodenitis provocada por Helicobacter pylori, tras la coadministración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio y dicho al menos otro agente antimicrobiano.

15. La combinación de la reivindicación 14, en la que dicho otro agente antimicrobiano es uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en claritromicina, amoxicilina, metronidazol, omeprazol y subsalicilato de bismuto.

16. Un kit que comprende uno o más recipientes que contienen un compuesto de galio seleccionado de un grupo que consiste en nitrato de galio, maltolato de galio, citrato de galio, fosfato de galio, cloruro de galio, fluoruro de galio, carbonato de galio, formiato de galio, acetato de galio, sulfato de galio, tartrato de galio, oxalato de galio y óxido de galio, y al menos otro agente antimicrobiano.

17. El uso de un compuesto de galio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y 12 a 13, para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad infecciosa provocada por un microorganismo extracelular que comprende la administración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio, en el que dicho microorganismo extracelular excluye a Pseudomonas aeruginosa y Legionella spp.

18. El uso de un compuesto de galio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 13, y opcionalmente de al menos otro agente antimicrobiano, o de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad infecciosa provocada por Staphylococcus 10 aureus resistente a meticilina (MRSA) o enterococos resistentes a vancomicina (VRE) , tras la coadministración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de cantidades profiláctica o terapéuticamente eficaces, de modo individual

o colectivo, de dicho compuesto de galio y dicho al menos otro agente antimicrobiano.

19. El uso de un compuesto de galio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 12 a 13, y opcionalmente de dicho al menos otro agente antimicrobiano, o de una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, para la preparación de un medicamento para prevenir o tratar la úlcera péptica, la gastritis, o la duodenitis provocada por Helicobacter pylori, tras la coadministración por vía sistémica a un sujeto que lo necesita de una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de dicho compuesto de galio y, opcionalmente, dicho al menos otro agente antimicrobiano.