Método de cribado para la reacción de hipersensibilidad a un fármaco.

Un método de cribado de un sujeto humano como una ayuda para predecir la respuesta a la administración de abacavir,

que comprende determinar si el sujeto tiene un alelo "A" en el sitio polimórfico G(-237)A de TNFα (SEQ ID NO:1), en el que la presencia de dicho genotipo de TNFα indica que el sujeto tiene mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, comparado con el riesgo de individuos sin ese alelo.

Método de cribado para la reacción de hipersensibilidad a un fármaco

Antecedentes Las reacciones de hipersensibilidad (HSR) son reacciones inesperadas de tipo inmunológico (alergia) que aparecen en una minoría de pacientes tratados con terapia antirretrovírica. No se ha descubierto ningún síntoma ni ensayo de laboratorio que prediga o diagnostique dichos acontecimientos. Los síntomas habituales, que aparecen en combinaciones, incluyen fiebre, sarpullidos, reacciones gastrointestinales, fatiga severa y síntomas respiratorios. Estas reacciones de hipersensibilidad constituyen una entidad clínica diferenciada y no son los simples sarpullidos (sarpullidos suaves sin síntomas sistémicos) que son reacciones habituales a muchos fármacos. Las reacciones de hipersensibilidad se solucionan cuando se deja de tomar el fármaco causante, pero vuelven cuando se reinicia la toma. El mecanismo exacto de las reacciones de hipersensibilidad es desconocido.

La terapia antirretrovírica ha demostrado ser eficaz para el tratamiento de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o diagnosticados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . La terapia con combinaciones de agentes antirretrovíricos puede prolongar la supervivencia y disminuir el riesgo de complicaciones de la infección por VIH-1. Pueden producirse reacciones adversas con cualquier agente antirretrovírico, algunas de las cuales con el potencial de provocar grave morbilidad y mortalidad (véase, por ejemplo, Samuel et al., Antiretroviral Therapy, 2000, Arch. Pharm. Res., 23:425 (2000) ; Carr et al., Lancet, 356:1423 (2000) ) . Las reacciones adversas habituales, y normalmente menos graves, incluyen náuseas, dolor de cabeza, fatiga, diarre, y sarpuliidos no severos en la piel. Las reacciones adversas menos habituales, pero a veces graves, frente a los agentes antirretrovíricos incluyen sarpullidos severos en la piel, pancreatitis, acidosis láctica, y reacciones de hipersensibilidad.

Se ha indicado que aparecen reacciones de hipersensibilidad al abacavir (Ziagen) en aproximadamente 5% de los pacientes que reciben este agente solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (nótese que el Ziagen está indicado para el tratamiento de la infección por VIH-1 en combinación con otros agentes antirretrovíricos) . El cese de la toma de abacavir conduce a la resolución de los síntomas de la reacción de hipersensibilidad. La administración continuada de abacavir ante una reacción en curso o la reintroducción de abacavir en pacientes con una historia anterior de reacción puede producir una reacción súbita, grave y potencialmente mortal.

Un ensayo de cribado para identificar los sujetos que tienen un mayor riesgo de presentar una reacción de hipersensibilidad frente a un compuesto farmacéutico sería útil en la medicina clínica.

Sumario de la invención Un primer aspecto de la presente invención es un método para identificar genotipos que confieren una mayor o menor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir en sujetos humanos. En una población de sujetos de ensayo, cada sujeto se genotipifica para detectar polimorfismos en un gen candidato, tal como el gen TNFalfa (TNFα) , MICA, MICB y/or los genes HLA. Se administra un régimen terapéutico de abacavir a cada sujeto (antes, al mismo tiempo o después de la genotipificación del sujeto) , y se identifican los sujetos de ensayo que muestran (o mostraron) señales clínicas de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. Los genotipos de los sujetos de ensayo en los sitios polimórficos en los genes candidatos se correlacionan con la aparición de señales clínicas de reacción de hipersensibilidad, para determinar cuáles son los genotipos asociados con un mayor o menor riesgo de una reacción de hipersensibilidad (comparado con otros genotipos o con una población general que no haya sido estratificada según el genotipo) .

Otro aspecto de la presente invención es un método para determinar si un individuo tiene un mayor riesgo de sufrir una reacción de hipersensibilidad al abacavir, determinando si el individuo tiene un genotipo que está asociado con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad, comparado con el riesgo en sujetos con otros genotipos.

Otro aspecto de la presente invención es un método para determinar si un individuo tiene un menor riesgo de sufrir una reacción de hipersensibilidad al abacavir, determinando si el individuo tiene un genotipo que está asociado con un menor riesgo de una reacción de hipersensibilidad, comparado con el riesgo en sujetos con otros genotipos.

Otro aspecto de la presente invención es un método de cribado de un sujeto humano como ayuda para evaluar la idoneidad de la administración de abacavir, determinando si el sujeto tiene un genotipo de TNFα que ha sido asociado con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad frente al abacavir, comparado con el riesgo en sujetos con otros genotipos de TNFα. La presencia de dicho genotipo de TNFα indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir.

Otro aspecto de la presente invención es un método de cribado de un sujeto humano como ayuda para evaluar la idoneidad de la administración de abacavir, determinando si el sujeto tiene un genotipo de HLA que ha sido asociado con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad frente al abacavir, comparado con el riesgo en sujetos con otros genotipos de HLA. La presencia de dicho genotipo de HLA indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir.

También se describe un método para tratar a un sujeto humano con abacavir, genotipificando en primer lugar el sujeto para detectar la presencia o la ausencia del alelo HLA-B57, y después administrando abacavir si no se detecta el alelo HLA-B57.

Otro aspecto de la presente invención es un método de cribado de un sujeto humano, como ayuda para predecir el riesgo del sujeto de sufrir una reacción de hipersensibilidad a un régimen terapéutico de abacavir, genotipificando una muestra de ADN del sujeto para determinar la presencia de un polimorfismo en el gen TNFα, en el que el polimorfismo ha sido previamente asociado con un mayor riesgo de HSR al abacavir, comparado con el riesgo de HSR asociado con otros polimorfismos de TNFα. La detección de la presencia de un genotipo de TNFα que se ha asociado con una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad al abacavir (comparado con la incidencia de HSR al abacavir asociada a otros genotipos de TNFα) indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir.

Otro aspecto de la presente invención es un método de cribado de un sujeto humano, como ayuda para predecir el riesgo del sujeto de sufrir una reacción de hipersensibilidad a un régimen terapéutico de abacavir, genotipificando una muestra de ADN del sujeto para determinar la presencia de un polimorfismo en un gen HLA, en el que el polimorfismo ha sido previamente asociado con un mayor riesgo de HSR al abacavir, comparado con el riesgo de HSR asociado con otros polimorfismos. La presencia de un genotipo de HLA que se ha asociado con una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad al abacavir (comparado con la incidencia de HSR al abacavir asociada a otros genotipos de HLA) indica que el sujeto tiene un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir.

También se describe un método para identificar genotipos humanos asociados con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, mediante la genotipificación de cada miembro de una población de sujetos de ensayo para al menos un polimorfismo en el gen TNFα, la administración de un régimen terapéutico de abacavir a cada sujeto de ensayo, y la identificación de los sujetos de ensayo que muestran señales clínicas de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. La correlación de los genotipos de TNFα con la aparición de señales clínicas de una reacción de hipersensibildiad determinará cuáles son los genotipos asociados con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir (comparado con los otros genotipos detectados) .

También se describe un método para identificar genotipos humanos asociados con un mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, mediante la genotipificación de cada miembro de una población de sujetos de ensayo para al menos un polimorfismo en el gen HLA, la administración de un régimen terapéutico de abacavir a cada sujeto de ensayo, y la identificación de los sujetos de ensayo que muestran señales clínicas de una reacción de hipersensibilidad al abacavir. La correlación... [Seguir leyendo]

1. Un método de cribado de un sujeto humano como una ayuda para predecir la respuesta a la administración de abacavir, que comprende determinar si el sujeto tiene un alelo "A" en el sitio polimórfico G (-237) A de TNFα (SEQ ID NO:1) , en el que la presencia de dicho genotipo de TNFα indica que el sujeto tiene mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, comparado con el riesgo de individuos sin ese alelo.

2. Un método según la reivindicación 1, que comprende además determinar si el sujeto tiene una o dos copias de un alelo HLA-B57.

3. Un método de cribado de un sujeto humano como una ayuda para predecir la respuesta a la administración de abacavir, que comprende determinar si el sujeto tiene un alelo HLA-B57, en el que la presencia de dicho genotipo de HLA indica que el sujeto tiene mayor riesgo de una reacción de hipersensibilidad al abacavir, comparado con el riesgo de individuos sin dicho alelo.

4. Un método según la reivindicación 2 o la reivindicación 3, en el que dicho genotipo es un genotipo que incluye una o dos copias del alelo HLA-B*5701.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicacioens 2 a 4, en el que dicho genotipo de HLA se determina 15 mediante un método que detecta la presencia o la ausencia de la secuencia de ADN alélica de HLA.

6. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto no ha sido tratado previamente con abacavir.

7. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho sujeto ha sido tratado previamente con abacavir.

8. Un método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho sujeto ha sido diagnosticado con un trastorno seleccionado de una infección por VIH, enfermedad del VIH, SIDA, y complejo relacionado con SIDA.