Liposomas que encierran un radionucleido y doxorubicina para terapia de combinación.

Un agente citotóxico que comprende liposomas, en donde dichos liposomas encierran una disolución quecomprende al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o al menos un emisor indirecto de radiación alfa quese desintegra por emisión beta para formar un emisor alfa,

y al menos otro agente terapéutico, en donde dichoagente terapéutico es doxorrubicina, en donde tanto el al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o el almenos un emisor indirecto de radiación alfa como el al menos otro agente terapéutico son citotóxicos, y en dondedicho radionucleido emisor de radiación alfa o dicho emisor indirecto de radiación alfa es al menos uno de 211At,212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac y 227Th.

Liposomas que encierran un radionucleido y doxorubicina para terapia de combinación La presente invención se refiere a formulaciones de liposomas y, en particular, a liposomas para uso en terapia de combinación con endo-radionucleidos que emiten radiación alfa.

El tratamiento de enfermedades hiperplásicas o neoplásicas, tales como cánceres, requiere frecuentemente la administración de agentes citotóxicos con objeto de eliminar selectivamente células y poblaciones celulares que muestran patrones de crecimiento incontrolado o indeseable. En el caso de neoplasias localizadas, tales como tumores sólidos, se puede utilizar la cirugía para eliminar la mayoría de la masa de células indeseables, pero esto se está empleando cada vez más en combinación con un tratamiento citotóxico local, regional y/o sistémico para minimizar tanto el riesgo de recurrencia como la cantidad de tejido resecado.

En el caso de enfermedades neoplásicas dispersas, tales como cánceres metastásicos, no se puede utilizar generalmente la cirugía como único modo de tratamiento, y los agentes citotóxicos regionales o sistémicos serán típicamente una parte principal del régimen terapéutico. Por lo tanto, existe una considerable y progresiva necesidad de sistemas citotóxicos nuevos y mejorados, particularmente para el tratamiento de la enfermedad neoplásica.

Durante muchos años se han utilizado radionucleidos emisores de radiación beta como agentes citotóxicos en productos radiofarmacéuticos para la terapia del cáncer. Sin embargo, en los últimos años también se han realizado esfuerzos para utilizar emisores de radiación alfa en agentes antitumorales.

Los emisores de radiación alfa presentan varias características que les distinguen de los emisores de radiación beta y les proporcionan potencialmente una eficacia aumentada en la terapia. Aquéllas incluyen sus mayores energías y sus alcances más cortos en los tejidos.

El alcance de la radiación de los emisores de partículas alfa típicos en los alrededores fisiológicos es generalmente inferior a 100 micrómetros, el equivalente a sólo unos pocos diámetros celulares. Esto hace que estas fuentes sean bien adecuadas para el tratamiento de tumores, incluyendo micrometástasis, ya que poca de la energía irradiada pasará más allá de las células diana y, de este modo, se podrá minimizar el daño al tejido sano circundante. Por contraste, una partícula beta tiene un alcance de 1 mm o más en agua.

La energía de la radiación de partículas alfa es también elevada en comparación con la energía de las partículas beta, los rayos gamma y los rayos X, siendo típicamente 5-8 MeV, o de 5 a 10 veces la de una partícula beta y 20 veces o más la energía de un rayo gamma. Por lo tanto, este depósito de una gran cantidad de energía a lo largo de una distancia muy corta proporciona a la radiación alfa una transferencia lineal de energía (LET; del inglés, linear energy transfer) excepcionalmente elevada en comparación con la de una radiación gamma o beta. Esto explica la excepcional citotoxicidad de los radionucleidos emisores de radiación alfa y también impone exigencias rigurosas en cuanto al nivel de control y el estudio de la distribución de radionucleidos, necesarias para evitar efectos secundarios inaceptables.

Otros factores que hacen que ciertos radionucleidos emisores de radiación alfa sean muy adecuados como agentes citotóxicos y también muy estimuladores como agentes para un preciso direccionamiento in vivo son las propiedades de sus nucleidos hijos. En particular, muchos radionucleidos emisores de radiación alfa forman parte de una cadena de desintegraciones de varias transformaciones alfa y/o beta entre el nucleido inicial y un isótopo hijo estable. Cuando cualquier nucleido hijo es también un emisor de radiación alfa, este nucleido debe ser también dirigido y controlado ya que, si no, causará efectos tóxicos indeseables al acumularse en tejido sano. Desafortunadamente, tanto los factores físicos como los químicos hacen que sea muy difícil alcanzar este control.

Cuando un radionucleido se desintegra, el nucleido hijo generado es a menudo químicamente bastante diferente del isótopo original. El radio-224, por ejemplo, es un emisor de radiación alfa pero es químicamente un metal alcalinotérreo que adopta el estado de oxidación 2+. Sin embargo, el producto inmediato de la desintegración alfa del 224Ra es el radón-220, que es un gas noble. En consecuencia, cualesquiera que sean los efectos de coordinación o quelación que previamente puedan haber estado manteniendo establemente el ion parental de radio en un agente controlado de direccionamiento, es poco probable que se mantenga el control sobre el radón hijo, que puede por ello difundirse lejos y desintegrarse en otra parte del organismo. Obviamente, puede seguir una cadena completa de más procesos de desintegración sin ningún control sobre dónde tienen lugar estos procesos en el organismo.

El efecto físico de una desintegración alfa sobre el nucleido hijo resultante puede ser también bastante drástico. El núcleo de helio de una partícula alfa tiene una masa atómica relativa de 4 y se emite típicamente a una velocidad de aproximadamente el 2% de la velocidad de la luz. Evidentemente, esto imparte una considerable energía al núcleo hijo resultante, del que, por una simple conservación del momento, podría esperarse que retrocediera a una velocidad superior a 100 km/s. Evidentemente, las fuerzas destructivas combinadas de la partícula alfa de muy alta velocidad y del retroceso impartido al núcleo hijo masivo pueden romper enlaces químicos, expulsar a los núcleos de la quelación y causar problemas considerables en cualquier intento para controlar el destino de los núcleos situados más abajo en la cadena de desintegraciones nucleares. Como resultado, se han proporcionado muy pocos métodos mediante los cuales se puedan utilizar en terapia núcleos que presentan desintegraciones alfa, a causa de las dificultades para mantener el control sobre las subsiguientes desintegraciones. A continuación se muestran las cadenas de desintegraciones de algunos isótopos emisores de radiación alfa que podrían ser útiles en terapia.

Tabla 1

Nucleido Modo de desintegración Energía media de partícula (MeV) Semivida

227Th a 6, 02 18, 72 días

223Ra a 5, 78 11, 43 días

219Rn a 6, 88 3, 96 segundos

215Po a 7, 53 1, 78 ms

211Pb º 0, 45 36, 1 minutos

211Bi a 6, 67 2, 17 minutos

207Tl º 0, 49 4, 77 minutos

207Pb Estable

Tabla 2

Nucleido Modo de desintegración Energía media de partícula (MeV) Semivida

225Ac a 5, 8 10 días

221Fr a 6, 3 4, 8 minutos

217At a 7, 0 32 ms

213Bi º 0, 44 45, 6 minutos

213Po a 8, 3 4 μs

209Pb º 0, 6 3, 25 horas

209Bi Estable

Como se puede ver en las tablas anteriores, si se utiliza un emisor de partículas alfa relativamente alto en la cadena de desintegraciones, existe la posibilidad de que un solo núcleo proporcione 4 o 5 desintegraciones alfa muy energéticas y muy citotóxicas antes de que se alcance un isótopo estable. Esto podría proporcionar posiblemente una muerte celular dirigida muy eficaz. Sin embargo, el problema con esto es que, si no se controla el destino de estos hijos, para cada núcleo parental que se desintegra en el sitio de acción deseado pueden tener entonces lugar 3 o 4 desintegraciones alfa más en sitios indeseados. Por lo tanto, dichos núcleos tienen un poder muy elevado pero exigen controles físicos y químicos rigurosos sobre su distribución.

Se han propuesto algunos métodos que implican la quelación de núcleos metálicos que emiten radiación alfa, pero son generalmente inadecuados para mantener el control sobre una cadena global de desintegraciones que 20 comienza en cualquier radioisótopo que tiene uno o más núcleos hijos que emiten radiación alfa porque con la simple quelación no se puede mantener el control sobre estos núcleos hijos por las razones anteriormente consideradas. En el pasado se propusieron ciertos métodos para ayudar a controlar la distribución de núcleos hijos después de una desintegración alfa y para permitir así un direccionamiento eficaz y el uso de emisores alfa en terapia. Estos métodos incluyen la incorporación del emisor alfa a superficies óseas que necesitan tratamiento,

donde los hijos pueden permanecer atrapados (por ejemplo, el documento WO 00/40275) , y la incorporación de emisores alfa a liposomas para que los núcleos hijos que retroceden permanezcan atrapados en la región central del liposoma (por ejemplo, el documento WO 01/60417) .

Aún otra dificultad con la administración de radionúcleos que emiten radiación... [Seguir leyendo]

1) Un agente citotóxico que comprende liposomas, en donde dichos liposomas encierran una disolución que comprende al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o al menos un emisor indirecto de radiación alfa que se desintegra por emisión beta para formar un emisor alfa, y al menos otro agente terapéutico, en donde dicho agente terapéutico es doxorrubicina, en donde tanto el al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o el al menos un emisor indirecto de radiación alfa como el al menos otro agente terapéutico son citotóxicos, y en donde dicho radionucleido emisor de radiación alfa o dicho emisor indirecto de radiación alfa es al menos uno de 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac y 227Th.

2) Un agente citotóxico según la Reivindicación 1, en donde los liposomas también encierran al menos un ionóforo.

3) Un agente citotóxico según la Reivindicación 1 o 2, en donde los liposomas también encierran al menos un agente quelante o complejante.

4) Un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde dicho radionucleido emisor de radiación alfa o dicho emisor indirecto de radiación alfa y/o la doxorrubicina están presentes por debajo de la dosis mínima normalmente requerida para una eficacia terapéutica, profiláctica y/o paliativa cuando se utilizan como una única terapia.

5) Un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en donde dicho radionucleido emisor de radiación alfa o dicho emisor indirecto de radiación alfa y la doxorrubicina presentes son sinérgicos en cuanto a sus dosificaciones y/o efectos secundarios.

6) Un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde dichos liposomas comprenden al menos un lípido que tiene una temperatura de transición termotrópica de 10-50 °C.

7) Un método para la síntesis de un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, método que comprende poner liposomas que encierran una disolución que comprende al menos un agente terapéutico distinto de un radionucleido emisor de radiación alfa o un emisor indirecto de radiación alfa, en contacto con una disolución de carga que comprende al menos un ionóforo y al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o al menos un emisor indirecto de radiación alfa, en donde dicho agente terapéutico es doxorrubicina, en donde tanto el al menos un radionucleido emisor de radiación alfa o el al menos un emisor indirecto de radiación alfa como el al menos otro agente terapéutico son citotóxicos, y en donde dicho radionucleido emisor de radiación alfa o dicho emisor indirecto de radiación alfa es al menos uno de 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 224Ra, 225Ac y 227Th.

8) Un método según la Reivindicación 7, en donde dicha puesta en contacto se lleva a cabo a una temperatura por encima de la fisiológica.

9) Una composición farmacéutica que comprende al menos un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 y al menos un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente tolerables.

10) Un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 para uso en terapia.

11) Uso de un agente citotóxico según cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para uso en un método de tratamiento de una enfermedad hiperplásica o neoplásica.

12) El uso según la Reivindicación 11, en donde dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento por inyección o infusión sistémica o intratumoral.

13) El uso según la Reivindicación 11, en donde dicho tratamiento comprende la administración de dicho medicamento por aplicación directa a al menos una parte de una cavidad corporal después de la resección de al menos una parte de un tumor sólido.

14) El uso según la Reivindicación 11 o la Reivindicación 12, en donde dicho tratamiento comprende la administración previa de al menos una dosis de liposomas no radiactivos, preferiblemente de 12 horas a 10 días antes de la administración de dicho agente citotóxico.