Compuestos de lípidos oxidados y usos de los mismos.

Un compuesto de fórmula:**Fórmula**

o un estereoisómero, un isómero óptico,

un enantiómero, una mezcla racémica o una mezcla estereoisomérica del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

(i) A1, A2 y A3 son seleccionados cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 es seleccionado del grupo que consiste en dodecilo, octadecilo, octilo, eicosanilo, cis-9-hexadecenilo, (2-octilo)dodecilo y (15-carboxi)pentadecilo;

(iii) R2 es seleccionado del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 - 28 carbonos de longitud y**Fórmula**

en la que X es un alquilo C1 - 25, Y es seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; con la condición de que si R1 es distinto de (15-carboxi)pentadecilo, R2 es**Fórmula**

como se ha definido anteriormente; y

Z es seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

en la que R' es alquilo C1 - 4; y

(iv) R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, acilo, fosfato, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IL2009/001049.

Solicitante: VASCULAR BIOGENICS LTD.

Nacionalidad solicitante: Israel.

Dirección: 6 JONATHAN NETANYAHU STREET 60376 OR YEHUDA ISRAEL.

Inventor/es: KOVALEVSKI-ISHAI,ETI, HALPERIN,GIDEON, YACOV,NIVA, ZINIUK,ZEEV, MENDEL,ITZHAK, FEIGE,EREZ, BREITBART,EYAL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N57/26 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES (mezclas de pesticidas con fertilizantes C05G). › A01N 57/00 Biocidas, productos que repelen o atraen los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos orgánicos del fósforo. › que contienen enlaces fósforo nitrógeno (A01N 57/02 tiene prioridad).

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de lípidos oxidados y usos de los mismos Campo y antecedentes de la invención La presente invención, en algunas realizaciones de la misma, se refiere a nuevos lípidos oxidados y a procedimientos que emplean lípidos oxidados para tratar o prevenir una inflamación asociada con lípidos oxidados endógenos. Los procedimientos de las presentes realizaciones se pueden usar en el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos asociados con inflamación tales como, por ejemplo, aterosclerosis y trastornos relacionados, enfermedades o trastornos autoinmunitarios y enfermedades o trastornos proliferativos.

Los fosfolípidos oxidados se han descrito anteriormente como útiles en el tratamiento de afecciones médicas tales como, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares y enfermedades y trastornos inflamatorios.

La solicitud de patente internacional nº PCT/IL2004/000453 (nº de publicación WO 04/106486) , del presente beneficiario, describe lípidos oxidados para la prevención y el tratamiento de la inflamación asociada con lípidos oxidados endógenos. Un compuesto de este tipo de ejemplo se describe y se conoce como CI-201 (también denominado en la técnica VB-201) .

La solicitud de patente internacional nº PCT/IL01/01080 (nº de publicación WO 02/41827) , del presente beneficiario, describe lípidos oxidados para la prevención y el tratamiento de la aterosclerosis y enfermedades relacionadas.

La solicitud de patente internacional nº PCT/IL05/000735 (nº de publicación WO 06/006161) , del presente beneficiario, describe rutas sintéticas aplicables a la preparación industrial de fosfolípidos oxidados terapéuticamente beneficiosos sin el uso de cromatografía en columna.

Otras técnicas anteriores incluyen las solicitudes de patente internacional nº PCT/IL02/00005 (nº de publicación WO 02/053092) y PCT/IL08/000013 (nº de publicación WO 08/084472) , siendo ambas también del presente beneficiario.

La publicación US 2007/0112211 también del presente beneficiario describe un procedimiento para la preparación de fosfolípidos oxidados.

Todas las publicaciones PCT citadas anteriormente describen lípidos oxidados eterificados que comprenden una cadena armazón de carbono a la que se unen una cadena alquilo, una cadena alquilo sustituida por un resto oxidado y un grupo que contiene fosfato. La cadena alquilo que está sustituida por un resto oxidado se une, preferentemente, al armazón de carbono a través de un enlace éter (por tanto, los compuestos se denominan “lípidos oxidados eterificados”) , como tal, un enlace imparte a los compuestos las propiedades farmacológicas deseadas que se describen con detalle en las publicaciones mencionadas anteriormente.

Sumario de la invención Ahora, los presentes inventores han diseñado y preparado y analizado con éxito nuevos fosfolípidos oxidados.

De acuerdo con un aspecto (no reivindicado) de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(i) A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 se selecciona del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 -28 carbonos de longitud y

en la que X es una cadena C1 -25, Y se selecciona del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; y Z se selecciona del grupo que consiste en:

mientras que R' es alquilo C1 -4; y

(iii) R2 se selecciona del grupo que consiste en (4-metilcarboxi) butilo, (3-carboxi) propilo, (6-carboxi) hexanilo, (2-carboxi) etilo, 5, 6-dihidroxihexanilo, 5, 5-dietoxipentilo y 5, 5-dimetoxipentilo; y

(iv) R3 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, fosfato, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

De acuerdo con un aspecto (no reivindicado) de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(i) A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 y R2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 -28 carbonos de longitud y

con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea en la que X es una cadena C1 -25, Y se selecciona del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; y Z se selecciona del grupo que consiste en:

y –OH, mientras que R' es alquilo C1 -4; y

(iii) R3 se selecciona del grupo que consiste en H, fosfato, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-Nglutárico y fosfoserina.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula:

o un estereoisómero, un isómero óptico, un enantiómero, una mezcla racémica o una mezcla estereoisomérica del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que

(i) A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 se selecciona del grupo que consiste en dodecilo, octadecilo, octilo, eicosanilo, cis-9-hexadecenilo, (2ºctilo) dodecilo y (15-carboxi) pentadecilo;

(iii) R2 se selecciona del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 -28 carbonos de longitud y

en la que X es un alquilo C1 -25, Y se selecciona del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; con la condición de que si R1 es distinto a (15-carboxi) pentadecilo, R2 es

como se ha definido anteriormente; y Z se selecciona del grupo que consiste en:

y –OH, en la que R' es alquilo C1 -4; y

(iv) R3 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, fosfate, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(i) A1, A2 y A3 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 se selecciona del grupo que consiste en dodecilo, octadecilo, octilo, eicosanilo, cis-9-hexadecenilo, (2ºctilo) dodecilo y (15-carboxi) pentadecilo;

(iii) R2 se selecciona del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 -28 carbonos de longitud y

Siempre que si R1 es distinto a (15-carboxi) pentadecilo, R2 es en la que X es una cadena C1 -25, Y se selecciona del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; y Z se selecciona del grupo que consiste en:

y –OH, mientras que R' es alquilo C1 -4; y

(iv) R3 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, fosfate, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

De acuerdo con un aspecto (no reivindicado) de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula:

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

(i) A1es S y A2y A3son cada uno O;

(ii) R1 y R2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en una cadena alquilo de 2 -28 carbonos de longitud y

con la condición de que al menos uno de R1 y R2 sea en la que X es una cadena C1 -25, Y se selecciona del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; y Z se selecciona del grupo que consiste en:

y –OH, mientras que R' es alquilo C1 -4; y

(iii) R3 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquilo, fosfato, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

De acuerdo con un aspecto de algunas realizaciones de la presente invención se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 1-hexadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfato (CI-201-PA) (no de acuerdo con la invención) ; 1-hexadecil-2- (4-metilcarboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (no de acuerdo con la invención) ; 1-hexadecil-2- (4-metilcarboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-208) (no de acuerdo con la invención) ; 1-hexadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (CI-202) (no de acuerdo con la invención) ; 1-hexadecil-2- (3-carboxi) propil-glicero-3-fosfoetanolamina... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula:

o un estereoisómero, un isómero óptico, un enantiómero, una mezcla racémica o una mezcla estereoisomérica del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que (i) A1, A2 y A3 son seleccionados cada uno de forma independiente del grupo que consiste en O y S;

(ii) R1 es seleccionado del grupo que consiste en dodecilo, octadecilo, octilo, eicosanilo, cis-9-hexadecenilo, 10 (2-octilo) dodecilo y (15-carboxi) pentadecilo;

(iii) R2 es seleccionado del grupo que consiste en una cadena alquilo d.

2. 28 carbonos de longitud y

en la que X es un alquilo C1 -25, Y es seleccionado del grupo que consiste en:

-OH, -H, alquilo, alcoxi, halógeno, acetoxi y grupos funcionales aromáticos; con la condición de que si R1 es distinto de (15-carboxi) pentadecilo, R2 es

como se ha definido anteriormente; y Z es seleccionado del grupo que consiste en: en la que R' es alquilo C1 -4; y

(iv) R3 es seleccionado del grupo que consiste en H, acilo, fosfato, fosfocolina, fosfoetanolamina, ácido fosfoetanolamina-N-glutárico, fosfoserina y fosfoinositol.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es seleccionado del grupo que consiste en (4-metilcarboxi) butilo, (3-carboxi) propilo, (6-carboxi) hexanilo, (2-carboxi) etilo, 5, 6-dihidroxihexanilo, 5, 5-dietoxipentilo y 5, 5-dimetoxipentilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o un estereoisómero, un isómero óptico, un enantiómero, una mezcla racémica, o una mezcla estereoisomérica del mismo, en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

1-dodecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-209) ; 1- ( (15'-carboxi) pentadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-213) ; 1- ( (15'-carboxi) pentadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (CI-214) ; 1-octadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-215) ; 1-octadecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (CI-216) ; 1- ( (-cis-9-hexadecenil) -2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina; 1-octil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-207) ; 1-octil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina; 1-eicosanil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-219) ; 1-eicosanil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (CI-220) ; 1- ( (2-octil) dodecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (VB-221) ; y 1- ( (2-octil) dodecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfoetanolamina (VB-222) .

4. El compuesto de la reivindicación 3, o un estereoisómero, un isómero óptico, un enantiómero, una mezcla racémica, o una mezcla estereoisomérica del mismo, en el que el compuesto es

1- ( (2-octil) dodecil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (VB-221) .

5. El compuesto de la reivindicación 3, o un estereoisómero, un isómero óptico, un enantiómero, una mezcla racémica, o una mezcla estereoisomérica del mismo, en el que el compuesto es

1-eicosanil-2- (4-carboxi) butil-glicero-3-fosfocolina (CI-219) .

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula:

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso en el tratamiento o la prevención de una inflamación asociada con un lípido oxidado endógeno.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso en un procedimiento para la disminución de un nivel de una citocina seleccionada del grupo que consiste en interleucina-12 e interleucina-23.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que la disminución de un nivel de una citocina seleccionada del grupo que consiste de interleucina-12 e interleucina-23 es beneficioso.

12. Una composición farmacéutica, que comprende, como ingrediente activo, el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -8 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, envasada en un material de envasado e identificada en impresión, en o sobre dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento o prevención de una inflamación asociada con un lípido oxidado endógeno.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, envasada en un material de envasado e identificada en la impresión, en o sobre dicho material de envasado, para la disminución de un nivel de una citocina seleccionada del grupo que consiste en interleucina-12 e interleucina-23.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, envasada en un material de envasado e identificada en impresión, en o sobre dicho material de envasado, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el que disminuir un nivel de una citocina seleccionada del grupo que consiste en interleucina-12 e interleucina-23 es beneficioso.

16. El compuesto o composición de la reivindicación 9 o la reivindicación 13, en el que dicha inflamación está asociada con una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad o trastorno inflamatorio idiopático, una enfermedad o trastorno inflamatorio crónico, una enfermedad o trastorno inflamatorio agudo, una enfermedad o trastorno autoinmunitario, enfermedad o trastorno infeccioso, una enfermedad o trastorno maligno inflamatorio, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con transplante, una enfermedad o trastorno inflamatorio degenerativo, una enfermedad o trastorno asociado con hipersensibilidad, una enfermedad o trastorno cardiovascular inflamatorio, una enfermedad o trastorno cerebrovascular inflamatorio, una enfermedad o trastorno vascular periférico, una enfermedad o trastorno glandular inflamatorio, una enfermedad o trastorno gastrointestinal inflamatorio, una enfermedad o trastorno cutáneo inflamatorio, una enfermedad o trastorno hepático inflamatorio, una enfermedad o trastorno neurológico inflamatorio, una enfermedad o trastorno musculoesquelético inflamatorio, una enfermedad o trastorno renal inflamatorio, una enfermedad o trastorno reproductor inflamatorio, una enfermedad o trastorno sistémico inflamatorio, una enfermedad o trastorno del tejido conjuntivo inflamatorio, un tumor inflamatorio, necrosis, una enfermedad o trastorno inflamatorio relacionado con implantes, un proceso de envejecimiento inflamatorio, una enfermedad o trastorno de inmunodeficiencia y una enfermedad o trastorno pulmonar inflamatorio.


 

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