Procedimiento para la producción de profármaco de azol soluble en agua.

Un procedimiento para preparar una sal representada por la Fórmula (I);

**Fórmula**

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición de un grupo fenilo), que comprendelas etapas de

(a) llevar a cabo una reacción de desprotección de un compuesto representado por la Fórmula (II);**Fórmula**

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o a la posición de un grupo fenilo)en presencia de

(i) un primer ácido orgánico y un depurador de carbocationes, en el que el depurador de carbocationes seselecciona del grupo que consiste en alcoxibenceno de C1-6, alquiltiobenceno de C1-C6, compuesto denitrilo, y sus mezclas, en el que el alcoxibenceno de C1-6 y alquiltiobenceno de C1-C6 pueden tener cadauno un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupociano, grupo nitro, grupo carboxilo y grupo amino; o

(ii) un depurador de carbocationes que es un ácido inorgánico, para producir un compuesto representadopor la Fórmula (III);**Fórmula**

Procedimiento para la producción de profármaco de azol soluble en agua

Campo técnico

La presente invención se refiere a una mejora de un procedimiento para la preparación de un profármaco soluble en 5 agua. Más específicamente, la presente invención se refiere al procedimiento para la preparación de un profármaco de azol soluble en agua que tiene un grupo fosfato.

Antecedentes de la técnica El compuesto representado mediante la siguiente fórmula es conocido como un ejemplo de profármacos solubles en agua (por ejemplo, refiérase al Documento 1 de Patente y Documento 2 de Patente) . Este compuesto es un 10 profármaco de azol soluble en agua útil en el tratamiento de infección fúngica sistémica seria.

Además, también se sabe que este profármaco soluble en agua se puede preparar mediante el siguiente esquema (refiérase al Documento 2 de Patente más abajo) .

En la fórmula anterior, t-Bu representa terc-butilo, THF representa tetrahidrofurano, y TFA representa ácido trifluoroacético. Como se ilustra en el esquema anterior, a fin de preparar los profármacos de azol solubles en agua, en primer lugar se hacen reaccionar clorometilfosfatos (que corresponden a Y en el esquema anterior) y compuestos 5 farmacéuticos activos (que corresponden a X en el esquema anterior) que tienen un grupo hidroxilo para obtener un compuesto intermedio Z, después el compuesto intermedio Z se somete a reacción de desprotección para ser convertido en profármacos de azol solubles en agua. La introducción de esta manera de un resto fosfonooximetilo en un fármaco que contiene un grupo hidroxilo es conocida como un procedimiento para preparar los profármacos solubles en agua del fármaco que contiene grupos hidroxilo. Obsérvese que el término “profármaco” significa un derivado de un compuesto farmacéutico, que revierte in vivo al compuesto farmacéutico original (en lo sucesivo denominado aquí algunas veces como “compuesto progenitor”) ; la formulación de profármaco soluble en agua de los ingredientes activos es a menudo el objeto de investigación y desarrollo.

Después, cuando la reacción de desprotección del compuesto intermedio Z anterior es seguida por la formación de sal, se ha dado a conocer que el rendimiento de la reacción de estas dos etapas es aproximadamente 12%

(siguiente esquema: por ejemplo, refiérase al Documento 1 de Patente) . Obsérvese que, en la siguiente fórmula, t-Bu representa terc-butilo.

Sin embargo, puesto que las reacciones de desprotección del compuesto intermedio Z descritas en el Documento 1 de patente y Documento 2 de Patente usan un disolvente a base de halógeno, tal como cloruro de metileno, su industrialización provocaría una gran carga en el entorno, acompañado de la complejidad del tratamiento del líquido de desecho.

Además, como se describe previamente, puesto que el rendimiento de la reacción cuando a la reacción de desprotección le sigue la formación de sal sódica que es 12%, con este rendimiento de la reacción ésta no se puede denominar eficaz desde el punto de vista de la preparación industrial, y es extremadamente inadecuada para la síntesis de grandes cantidades a escala industrial. Por lo tanto, se buscan mejoras adicionales con respecto a la reacción de desprotección del compuesto intermedio Z mencionado anteriormente desde el punto de vista de la preparación industrial.

Mientras, como modo preferido de profármaco de azol soluble en agua, se describe una sal farmacológicamente aceptable del profármaco en el Documento 1 de Patente anterior. Además, en el Documento 1 de Patente, se afirma que la solubilidad en agua es mejor que la del compuesto progenitor, convirtiendo el profármaco a una sal. Específicamente, en el Documento 1 de Patente se describen una sal de dilisina y una sal de terc-butilamina de los profármacos de azol solubles en agua; sin embargo, se busca una mejora de las propiedades físicas de la sal per se, además de la solubilidad en agua.

[Documento 1 de Patente] Traducción Japonesa Publicada de una Solicitud PCT nº 2003-520235 (Publicación Internacional nº WO 01/52852)

[Documento 2 de Patente] Traducción Japonesa Publicada de una Solicitud PCT nº 2004-518640 (Publicación Internacional nº WO 02/42283)

Descripción de la invención Problemas a resolver por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación, o similar, adecuado para la industrialización de la reacción de desprotección en el compuesto intermedio Z anterior sin usar un disolvente tóxico, así como proporcionar un procedimiento, o similar, para preparar eficazmente un profármaco de azol soluble en agua de calidad elevada.

De este modo, a la vista de la situación anterior, se han llevado a cabo estudios serios sobre la reacción de desprotección del derivado de fosfato de terc-butilo, que es el compuesto intermedio Z, y como resultado se ha encontrado que la biproducción de compuesto amídico en el proceso de desprotección se podría suprimir al llevar a cabo la reacción de desprotección en presencia de un depurador de carbocationes, permitiendo que el rendimiento de la reacción de desprotección se lleve hasta aproximadamente 85% o más, y que esta reacción de desprotección fue adecuada para el procedimiento industrial para la preparación, conduciendo de ese modo a la terminación de la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona:

[1] un procedimiento para preparar una sal representada por la Fórmula (I) ; (en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) , que comprende las etapas de (a) llevar a cabo una reacción de desprotección de un compuesto representado por la Fórmula (II) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o a la posición 5 de un grupo fenilo)

en presencia de (i) un primer ácido orgánico y un depurador de carbocationes, en el que el depurador de carbocationes se selecciona del grupo que consiste en alcoxibenceno de C1-6,

alquiltiobenceno de C1-C6, compuesto de nitrilo, y sus mezclas, en el que el alcoxibenceno de C1-6 y alquiltiobenceno de C1-C6 pueden tener cada uno un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo y grupo amino; o (ii) un depurador de carbocationes que es un ácido inorgánico, para producir un compuesto 15 representado por la Fórmula (III) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) ; y

(b) hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (III) con lisina en presencia de agua, un disolvente orgánico y un ácido.

[2] El procedimiento según el apartado [1], en el que el primer ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico,

[3] el procedimiento según el apartado [1] o [2], en el que el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico,

[4] el procedimiento según el apartado [1] o [2], en el que el alcoxibenceno de C1-C6 que puede tener un sustituyente es anisol o m-metoxianisol,

[5] el procedimiento según el apartado [1] o [2], en el que el alquiltiobenceno de C1-C6 es tioanisol,

[6] el procedimiento según el apartado [1] o [2], en el que el compuesto de nitrilo se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, propionitrilo y benzonitrilo,

[7] el procedimiento según uno cualquiera de los apartados [1] a [6], en el que se usa un disolvente seleccionado del grupo que consiste en disolvente de éster, disolvente de éter, disolvente de alcohol y sus disolventes mixtos cuando se usa el primer ácido orgánico y el depurador de carbocationes en dicha etapa (a) ,

[8] el procedimiento según uno cualquiera de los apartados [1] a [6], en el que se usa un disolvente seleccionado del grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de alcohol o sus disolventes mixtos cuando sólo se usa el depurador de carbocationes en dicha etapa (a) ,

[9] el procedimiento según el apartado [7], en el que el disolvente de éster se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo y sus disolventes mixtos,

[10] el procedimiento según el apartado [7] u [8], en el que el disolvente de éster se selecciona del grupo que consiste en éter dietílico, dimetoxietano, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar una sal representada por la Fórmula (I) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) , que comprende las etapas de (a) llevar a cabo una reacción de desprotección de un compuesto representado por la Fórmula (II) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o a la posición 5 de un grupo fenilo)

en presencia de (i) un primer ácido orgánico y un depurador de carbocationes, en el que el depurador de carbocationes se selecciona del grupo que consiste en alcoxibenceno de C1-6, alquiltiobenceno de C1-C6, compuesto de nitrilo, y sus mezclas, en el que el alcoxibenceno de C1-6 y alquiltiobenceno de C1-C6 pueden tener cada uno un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo ciano, grupo nitro, grupo carboxilo y grupo amino; o (ii) un depurador de carbocationes que es un ácido inorgánico, para producir un compuesto representado por la Fórmula (III) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) ; y

(b) hacer reaccionar el compuesto representado por la Fórmula (III) con lisina en presencia de agua, un disolvente orgánico y un ácido.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el primer ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el ácido inorgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico.

4. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el alcoxibenceno de C1-C6 que puede tener un sustituyente es anisol o m-metoxianisol.

5. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el alquiltiobenceno de C1-C6 es tioanisol.

6. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto de nitrilo se selecciona del grupo que consiste en acetonitrilo, propiononitrilo y benzonitrilo.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se usa un disolvente seleccionado del grupo que consiste en disolvente de éster, disolvente de éter, disolvente de alcohol y sus disolventes mixtos cuando el primer ácido orgánico y el depurador de carbocationes se usan en dicha etapa (a) .

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que se usa un disolvente seleccionado del grupo que consiste en disolvente de éter, disolvente de alcohol y sus disolventes mixtos cuando sólo se usa el depurador de carbocationes en dicha etapa (a) .

9. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente de éster se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de butilo y sus disolventes mixtos.

10. El procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que el disolvente de éter se selecciona del grupo que consiste en éter dietílico, dimetoxietano, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano y sus disolventes mixtos.

11. El procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que el disolvente de alcohol se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y sus disolventes mixtos.

12. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el depurador de carbocationes es un ácido inorgánico.

13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la etapa (a) se lleva a cabo a una temperatura de -20ºC a 10ºC.

14. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que el disolvente orgánico es un disolvente orgánico miscible con agua, y el ácido es un segundo ácido orgánico.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, en el que el disolvente orgánico miscible con agua se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol y sus disolventes mixtos.

16. El procedimiento según la reivindicación 14 ó 15, en el que el disolvente orgánico miscible con agua es etanol.

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que el segundo ácido orgánico se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido propiónico y ácido butírico.

18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende además las etapas de:

(c) llevar a cabo la cristalización en el disolvente orgánico miscible con agua a fin de producir un solvato de la sal representada por la Fórmula (I) .

19. El procedimiento según la reivindicación 18, en el que el solvato es un solvato representado por la Fórmula (IV) ;

(en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) , y el disolvente orgánico miscible con agua es etanol.

20. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el compuesto representado por la Fórmula (II) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto representado por la Fórmula (V) ;

en la que X representa un átomo de flúor enlazado a la posición 4 o posición 5 de un grupo fenilo) , con un compuesto representado por la Fórmula (VI) ;

en un disolvente que contiene una base.

FIG.1

ÁCIDO DEPURADOR DE CARBOCATIONES DISOLVENTE TIEMPO DE REACCIÓN/ HORA DESPROTECCIÓN/% COMPUESTO AMÍDICO/%

ÁCIDO TRIFLUOROACÉTICO (30 EQUIVALENTES) NINGUNO DICLOROMETANO 4 92, 5 7, 5

NINGUNO ACETATO DE BUTILO 3 87, 9 12, 1

ANISOL (14, 1 EQUIVALENTES) NINGUNO 3 95, 3 4, 7

TIOANISOL (13, 0 EQUIVALENTES) NINGUNO 3 97, 3 2, 7

CH3CN (29, 4 EQUIVALENTES) NINGUNO 3 98, 6 1, 4

PHCN (15, 0 EQUIVALENTES) NINGUNO 1 97, 1 2, 9

ÁCIDO HIDROCLÓRICO 8N (30 EQUIVALENTES) METANOL 4 99.7 0, 3

LA TEMPERATURA DE REACCIÓN FUE 0ºC