Intermedios y procesos para preparar el ácido 4-(acetilamino)-3-[(4-clorofenil)tio]-2-metil-1H-indol-1-acético.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientesreivindicaciones:

Un compuesto de fórmula (X):

donde:

X es ≥O, ≥N-OH o ≥N-OC(O)Me; **Fórmula**

Y es hidrógeno o

Q es hidrógeno o cloro; y

Z es hidrógeno o -CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido yheterociclilo opcionalmente sustituido;

siempre que cuando Y sea hidrógeno, Z no sea hidrógeno;

o una de sus sales.

Intermedios y procesos para preparar el ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-1-acético La presente invención se refiere al campo técnico relacionado con la fabricación a gran escala de compuestos farmacéuticos.

La solicitud de patente internacional PCT/SE2004/000808 (WO2004/106302) se refiere a indoles sustituidos útiles como compuestos farmacéuticos para tratar trastornos respiratorios, a productos farmacéuticos que los contienen y a los procesos para su preparación. Más concretamente, en la página 25 del documento WO2004/106302 se describe el ácido 4- (acetilamino) -3-[ (4-clorofenil) tio]-2-metil-1H-indol-1-acético, (denominado en lo sucesivo en la presente compuesto de fórmula (I) ) como Ejemplo 1.

O

OH

(I) La ruta descrita en las páginas 25 y 26 del documento WO2004/106302 para preparar el compuesto de fórmula (I) se muestra en el Esquema (I) , a continuación.

Cl NO2

Cl

Cl

+

O N OS NH2

N Br

H O

OO

Hidrógeno O

NH

S Cl Cl

cloruro de acetilo (I)

NaOH

N O N O

(e impureza O N-etilamino) O

Esquema (I)

La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2004/106302 presenta una serie de posibles desventajas.

Por ejemplo, el proceso de la técnica anterior requiere el uso de temperaturas muy bajas (-78 °C) . Puede resultar difícil alcanzar estas temperaturas tan bajas a gran escala, lo que requiere un equipo de planta especializado y mucha energía.

El proceso de la técnica anterior requiere el uso de hipoclorito de tert-butilo, que se considera indeseable para un proceso de producción a gran escala.

El proceso de la técnica anterior requiere el uso de diclorometano, que es un disolvente indeseable para el uso a gran escala debido a su impacto medioambiental.

Los inventores de la presente han establecido que una o más de las reacciones de la técnica anterior ocurren relativamente rápido. Las reacciones exotérmicas rápidas pueden presentar desventajas para la producción a gran escala en modo discontinuo, debido a la necesidad de controlar y eliminar convenientemente el calor generado.

La solicitud de patente internacional PCT/GB2006/000060 (WO2006/075139) se refiere a un proceso novedoso para preparar indoles sustituidos útiles como agentes terapéuticos. Más concretamente, el documento WO2006/075139 describe procesos para preparar el compuesto de fórmula (I) , donde cada proceso parte de 2-metil-4-nitroindol.

La síntesis del compuesto de fórmula (I) descrita en WO2006/075139 presenta una serie de desventajas.

Existen indicios que sugieren que el 2-metil-4-nitroindol no es un buen material de partida para emplear en un proceso de producción a gran escala. Parece ser que uno de los métodos conocidos para la síntesis de 2-metil-4-nitroindol proporciona un rendimiento bajo del producto deseado (Tetrahedron, 1990, 46 (17) , 6085; y Tetrahedron Letters, 1983, 24 (34) , 3665-8) . Otro método conocido para la síntesis de 2-metil-4-nitroindol requiere condiciones indeseables para la síntesis a gran escala, porque requiere el uso de una atmósfera de aire en presencia de disolventes orgánicos, lo que puede presentar dificultades de control y seguridad. (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 5395; y Tetrahedron, 2004, 60, 347) . Además, se ha descubierto que el 2-metil-4-nitroindol es una molécula muy energética de por sí (resultado positivo en el tubo de Keonen a 2 mm) , lo que supone un obstáculo significativo para su uso a gran escala. Además, se ha concluido que el 2-metil-4-nitroindol es un material de partida relativamente costoso, en parte debido a los elevados volúmenes de disolvente requeridos y a la necesidad de múltiples cristalizaciones para eliminar los productos secundarios. Por consiguiente, el “costo de los materiales” para la síntesis de la técnica anterior del compuesto de fórmula (I) a partir de 2-metil-4-nitroindol es potencialmente demasiado elevado.

Se está desarrollando el compuesto de fórmula (I) como un compuesto farmacéutico activo. Por consiguiente, sería deseable disponer de métodos adecuados para una producción segura, rentable, eficaz y ecológica del compuesto de fórmula (I) .

La presente invención proporciona una solución para una o más de las desventajas mencionadas anteriormente. A continuación, en la presente se describen ventajas técnicas adicionales de diferentes aspectos de la invención.

En el primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (X) :

X Y

N z

(X)

donde: X es =O, =N-OH o =N-OC (O) Me;

S

Q Y es hidrógeno o ; y Q es hidrógeno o cloro; y Z es hidrógeno o –CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y

heterociclilo opcionalmente sustituido; o una de sus sales. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (X) según se define en la presente. En otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (II) :

(II)

donde:

R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;

X es =O, =N-OH o =N-OC (O) Me;

S

Q

Y es hidrógeno o ; y

Q es hidrógeno o cloro;

o una de sus sales.

Sorprendentemente, los inventores han descubierto que el compuesto farmacéutico de fórmula (I) se puede preparar

eficazmente a gran escala a partir del compuesto de fórmula (X) , aunque el compuesto de fórmula (X) ni siquiera contiene el anillo de benceno central que está presente en última instancia en el compuesto de fórmula (I) .

En un aspecto adicional, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico.

En una realización, se proporciona el uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se define en la 15 presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales.

En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (II) según se define en la presente.

Un experto en la materia sobreentenderá que se puede emplear una amplia variedad de grupos R1 para llevar a la práctica la presente invención, ya que el grupo R1 representa solamente una característica temporal, que no se espera que desempeñe un papel crucial en el proceso de la presente invención. Se sobreentenderá que se puede eliminar el

grupo R1 empleando condiciones básicas, para liberar R1OH y el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales. En ciertos casos, se puede escindir el grupo R1 en condiciones acídicas o empleando hidrógeno gaseoso con un catalizador de hidrogenación o empleando otras condiciones establecidas para escindir un tipo determinado de grupo éster. El experto en la materia sabrá cual de las condiciones mencionadas anteriormente será preferible, dependiendo de la naturaleza del grupo R1 .

A continuación se describen realizaciones alternativas y valores de grupos variables, y se sobreentenderá que dichos grupos variables, en cualquier aspecto o realización, se pueden combinar con otros grupos variables o aspectos o realizaciones que se describen anteriormente y en lo sucesivo en la presente. Las realizaciones y aspectos de la invención engloban todas las combinaciones mencionadas de grupos variables.

En una realización, se proporciona un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa) :

O

(IIa)

donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido;

o una de sus sales.

En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio farmacéutico. En una realización, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIa) , o una de sus sales, según se define en la presente, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I) , o una de sus sales. El compuesto de fórmula (IIa) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (III) : O H2N

OR1

(III)

con 2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona; donde los valores de R1 son como se definen en la presente.

La 2- (2-oxopropil) ciclohexan-1, 3-diona es un compuesto conocido y se puede preparar empleando ciclohexan-1, 3-diona y cloroacetona en condiciones básicas, según se describe más adelante en la presente.

El compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

Un compuesto de fórmula (X) : X

Y

N

z

donde: X es =O, =N-OH o =N-OC (O) Me;

Y es hidrógeno o Q es hidrógeno o cloro; y

Z es hidrógeno o –CH2COOR1, donde R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; siempre que cuando Y sea hidrógeno, Z no sea hidrógeno;

o una de sus sales.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (II) :

(II)

donde: R1 se selecciona entre hidrógeno, hidrocarbilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido; X es =O, =N-OH o =N-OC (O) Me;

S

Q 20 Y es hidrógeno o ; y Q es hidrógeno o cloro;

o una de sus sales.

3. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde:

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo opcionalmente 25 sustituido y bencilo opcionalmente sustituido.

4. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde:

R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo; donde el fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con uno o más halo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoílo C1-6, N- (alquil C1-6) amino, N, N- (alquil C1-6) 2amino, N- (alcanoil C1-6) amino, N- (alcanoil C1-6) -N- (alquil C1-6) amino, carbamoílo, sulfamoílo, N- (alquil C1-6) carbamoílo, N, N- (alquil C1-6) 2carbamoílo, N- (alquil C1-6) sulfamoílo, N, N- (alquil C16) 2sulfamoílo o (alquil C1-6) -S (O) a- donde a es 0-2.

5. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 2, donde: R1 se selecciona entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y bencilo.

6. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde Y es hidrógeno.

7. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde Y es 4-clorofenilsulfanilo.

8. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde X es =O.

9. El compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, donde X es =N-OH.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (XI) : X

H donde: X es =O, =N-OH o =N-OC (O) Me;

S

Q Y es ; y Q es hidrógeno o cloro;

o una de sus sales.

11. El compuesto de fórmula (XI) , o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 10, donde Y es 4clorofenilsulfanilo.

12. El compuesto de fórmula (XI) , o una de sus sales, según se reivindica en la reivindicación 10, donde X es =O o =N-OH.

13. El uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermedio farmacéutico.

14. El uso del compuesto de fórmula (II) , o una de sus sales, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, como un intermedio para la producción del compuesto de fórmula (I) .

15. Un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IIc) :

(IIc)

con un agente acetilante; donde los valores de R1 son como los definidos en las reivindicaciones 2 a 9 y donde Q es cloro.

16. Un proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) de fórmula (IId) :

(IId)

con un agente acetilante; donde R1 es como se ha definido en las reivindicaciones 2 a 9. 10 17. El proceso según se reivindica en la reivindicación 15 o la reivindicación 16, donde el agente acetilante es anhídrido acético.

18. El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de yoduro.

19. El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en 15 presencia de un ácido de Lewis.

20. El proceso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un codisolvente de tipo ácido carboxílico.

21. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) : O

(I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIAA) :

OH N

S

Cl

NO

OR1'

(IIAA) donde R1’ es hidrógeno o alquilo C1-6, con un agente acilante, seguida de desesterificación.

22. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21, donde R1’ es hidrógeno o etilo.

23. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, donde el agente acilante es anhídrido acético.

24. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que se lleva a cabo en presencia de xileno y yoduro de sodio.