Inhibidores marcados con 11C de glucógeno sintasa quinasa-3.

Un compuesto de fórmula (I),**Fórmula**

o una sal o solvato del mismo,

en el que dicho compuesto está marcado con 11C, y en el que R1 ≥ un alquilo o unarilo, y R2 ≥ alquilo o un arilo.

Inhibidores marcados con 11C de glucógeno sintasa quinasa-3

Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos inhibidores marcados con 11C para GSK-3 sobre-expresada. La presente invención proporciona nuevos compuestos inhibidores de 11C para GSK-3 sobre-expresada que son adecuados para uso como un agente para la obtención de imágenes in vivo. Igualmente, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el compuesto y un kit para la preparación del producto farmacéutico.

Antecedentes de la invención El progresivo envejecimiento de la población mundial acarrea la consecuencia indeseable del incremento de la incidencia de demencia senil. La Enfermedad de Alzheimer (“AD”) es una forma de demencia senil. La AD es un grupo heterogéneo de demencias que comparten síntomas clínicos comunes, que implican progresivos deterioros cognitivos. Esta forma de demencia senil se caracteriza por dos tipos de depósitos patológicos en áreas específicas del cerebro, denominadas placas seniles y nudos neurofibrilares (“NFTs”) .

Las placas seniles contienen depósitos extracelulares de proteína beta-amiloide (“AW“) asociada con procesos nerviosos degenerativos conocidos como neuritis distrófica. Los depósitos iniciales son no fibrilares (una placa difusa) , pero son progresivamente transformados en fibrillas, dando lugar a la aparición de las placas amiloides características. Los NFTs forman células neuronales internas que mueren durante el curso de la enfermedad y consisten esencialmente en filamentos helicoidales pareados (“PHFs”) anormales. Sin embargo, se han encontrado grandes números de placas seniles en algunos individuos cognitivamente normales, lo que sugiere que para la demencia se requiere no solamente su presencia, sino también la coexistencia de NFTs. Por otra parte, unos grandes números de NFTs en el cortex cerebral y el hipocampo están en íntima correlación con el grado de demencia en la AD. Por ello, la acumulación de lesiones neurofibrilares puede representar un vía final que conduce a la muerte de células neuronales y la neurodegeneración. Dorronsoro y otros, vol.12, págs. 1527-1536, (2002) .

Además, actualmente, los investigadores están intentando diseñar nuevos fármacos útiles en el tratamiento de placas seniles y NFTs que están formados por PHFs cuyo componente principal es tau. Los PHF consisten en tau hiperfosforilado y contienen una pequeña cantidad de ubiquitina. Tau es una de las proteínas asociadas al microtúbulo y está específicamente localizada en las neuronas. La proteína tau es esencial para la estabilidad del citoesqueleto neuronal, pero en PHF, está anormalmente fosforilada. Dorronsoro y otros, vol.12, págs. 1527-1536, (2002) .

La glucógeno sintasa quinasa 3 beta (“GSK-3W) está implicada en las modificaciones de tau que conducen a PHF. Es importante señalar que la inhibición de la GSK-3W está aceptada como una estrategia prometedora para el tratamiento de la AD y otras enfermedades neurodegenerativas.

La GSK-3 es un regulador clave de la glucógeno sintasa, uno de los moduladores principales del metabolismo del glucógeno y, por tanto, de los niveles de glucosa. La GSK-3 es una seronina/treonina quinasa para la cual se han identificado dos isoformas, GSK-3a y GSK-3W. Estas dos isoformas comparten un 97% de semejanza de secuencias dentro de sus dominios catalíticos quinasa pero difieren significativamente una de otra fuera de esta región, poseyendo la GSK-3a una cola rica en glicina N-terminal extendida. Las dos isoformas están codificadas por dos ARNm diferentes que están expresados de manera variable en diferentes tejidos. De acuerdo con ello, la GSK-3W está altamente expresada en los pulmones, riñones, y el cerebro en tanto que la GSK-3a está altamente expresada en los pulmones, ovarios, riñones, y testículos. Además, se ha encontrado que la sobre-expresión de GSK-3W en el cerebro de ratones adultos produce neurodegeneración que muestra muchas de las características de la AD, incluyendo la hiperfosforilación tau. Realmente, se ha relacionado a una GSK-3 sobre-expresada con todas las anormalidades primarias asociadas con la AD. El término sobre-expresada en la presente invención significa sobremanifestar los efectos de la GSK-3. Imahori y otros, vol. 121, págs. 179-188. El Documento WO 2006/003414 proporciona un procedimiento in vitro para la diagnosis de enfermedades que tienen una sobre-expresión de GSK-3.

El número de inhibidores de GSK-3 como candidatos terapéuticos en desarrollo es aún limitado. Los inhibidores de GSK-3 de pequeña molécula que son útiles en el tratamiento de enfermedades en las cuales existe una sobreexpresión de GSK-3, están divulgados en los Documentos WO 01/81345, WO 2005/061516 y EE.UU. 2004/0006095.

Lo cual, a su vez, nos conduce a la presente invención. La presente invención presenta inhibidores marcados con11C de GSK-3 en la que estos inhibidores marcados pueden investigarse mediante una técnica de obtención de imágenes médicas tal como Tomografía por Emisión de Positrones (“PET”) , MRI, CT, ultrasonidos, obtención de imágenes por rayos X, u obtención de imágenes ópticas.

Antes de seguir adelante, es importante caracterizar adicionalmente la relación entre PET y 11C. Un grupo de procedimientos de Tomografía por Emisión de Positrones (“PET”) de diagnóstico usa compuestos marcados radioactivos, en los que los átomos radioactivos son emisores de positrones. Algunos ejemplos de elementos que emiten positrones incluyen núclidos de carbón, nitrógeno, o flúor. Estos elementos tienen la estructura principal de casi todos los compuestos activos biológicos. Con el fin de ser capaces de usar estos elementos, los isótopos estables han sido reemplazados con un isótopo radioactivo. Los compuestos marcados radioactivos, denominados trazadores, son transportados, acumulados y convertidos exactamente de la misma manera que para los compuestos no radioactivos. El procedimiento PET tiene posibilidades para detectar disfunción a un nivel celular en los órganos o tejidos investigados. El procedimiento es muy sensible y únicamente requiere cantidades nanomolares de trazadores radioactivos producidos. Estos trazadores radioactivos tienen una vida media dentro del intervalo de 2 a 110 minutos (por ejemplo, 11C, t1/2 = 20, 4 minutos, 18F, t1/2 = 110 minutos) . Acta Upsaliensis, Upsala, ISBN 91-554-5452-6, (2002) . Debido a la radioactividad, a las cortas vidas medias y a las cantidades submicromolares de las substancias marcadas, se requieren procedimientos de síntesis extraordinarios para la producción de estos trazadores.

Algunos péptidos tales como una proteína de unión de GSK-3 resistente al calor y un inhibidor de péptido sintético han sido recientemente informados como inhibidores de GSK-3. Otros inhibidores de GSK-3 informados incluyen purina y compuestos derivados de pirimidina, azoles, derivados de maleimida, e inhibidores de no competitivos de ATP se encuentran en desarrollo o han sido descubiertos. De acuerdo con ello, la presente invención introduce nuevos inhibidores análogos marcados con 11C de GSK-3 que pueden por consiguiente ser investigados mediante técni

cas de obtención de imágenes médicas.

La exposición o cita de una referencia en la presente invención no debería considerarse como una admisión de que dicha referencia es la técnica anterior a la presente invención.

Sumario de la invención A la vista de las necesidades de la técnica anterior, la presente invención proporciona nuevos compuestos inhibido

res marcados con 11C para GSK-3 sobre-expresada. La presente invención proporciona igualmente nuevos compuestos inhibidores de 11C para GSK-3 sobre-expresada que son adecuados para uso en un agente para la obtención de imágenes in vivo. Igualmente, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el compuesto.

Los compuestos inhibidores marcados con [11C] de la presente invención se obtuvieron a través de síntesis de Good Manufacturing Practice (“GMP”) . La GMP es parte de la Quality Assurance que asegura que los productos son pro

ducidos y controlados constantemente de acuerdo con los estándares de calidad aprobados para su uso al que se destinan y tal como se requiere por la Marketing Authorization.

Una realización de la presente invención abarca un compuesto de fórmula (I) ,

o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto está marcado con 11C, y en el que R1 = un alquilo o un 30 arilo, y R2 = alquilo o un arilo.

Otra realización abarca un compuesto de fórmula (II) , o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto está marcado con 11C, y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ,

o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto está marcado con 11C, y en el que R1 = un alquilo o un arilo, y R2 = alquilo o un arilo.

2. Un compuesto de fórmula (II) ,

o una sal o solvato del mismo, en el que dicho compuesto está marcado con 11C, y en el que R1 = F, Cl, Br, I, o un alquilo (n = 1-5) , alcóxido (n = 1-5) y R2 = alquilo o un arilo.

3. Una composición radiofarmacéutica que comprende el compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, conjuntamente con un vehículo biocompatible en una forma adecuada para administración a mamíferos.

4. La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 3, para uso en un procedimiento para la diagnosis u obten

ción de imágenes in vivo de una GSK-3 sobre-expresada en un sujeto, que comprende la administración de dicha 15 composición radiofarmacéutica.

5. La composición radiofarmacéutica de la reivindicación 3, para uso en un procedimiento para la monitorización del efecto del tratamiento de un cuerpo humano o animal con un fármaco para combatir una GSK-3 sobre-expresada, comprendiendo dicho procedimiento la administración a dicho cuerpo de dicha composición radiofarmacéutica, y la detección de la fijación de dicha composición radiofarmacéutica.