Inhibidores de IAP.

Compuesto que tiene la fórmula (I):

en la que:

Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo,

halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; en dondedichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido, carbamoílo y arilo queestán opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno y alcoxi; o dos de Ra, Rb y Rc juntos forman un carbociclo oun heterociclo, y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; o

Ra es H, mientras que Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio osulfonilo; en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido,carbamoílo y arilo que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno y alcoxi, o dos de Ra, Rb y Rc juntosforman un carbociclo o un heterociclo, y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio osulfonilo;

X1 y X2 son cada uno independientemente O o S;

R1 es H o alquilo;

R2 es alquilo, un carbociclo, un carbociclilalquilo, un heterociclo o heterociclilalquilo, cada uno opcionalmentesustituido con halógeno, hidroxilo, oxo, tiona, mercapto, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo,amino y nitro;

R3 es H o alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo, o R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 3-6miembros;

R4 y R4' son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, carbociclo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi,carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi o heterocicloalquiloxicarbonilo; endonde cada alquilo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo,heterocicloalquiloxi y heterocicloalquiloxicarbonilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto,carboxilo, alquilo, alcoxi, amino, imino y nitro, o R4 y R4' juntos forman un heterociclo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/030674.

Solicitante: GENENTECH, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-4990 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: FLYGARE, JOHN, A., COHEN,FREDERICK, NDUBAKU,CHUDI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/05 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
  • A61K38/06 A61K 38/00 […] › Tripéptidos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07K5/06 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 5/00 Péptidos con hasta cuatro aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Dipéptidos.
  • C07K5/062 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.
  • C07K5/08 C07K 5/00 […] › Tripéptidos.
  • C07K5/083 C07K 5/00 […] › la cadena lateral del primer aminoácido es acíclica, p. ej. Gly, Ala.

PDF original: ES-2398791_T3.pdf

 

Inhibidores de IAP.

Fragmento de la descripción:

Inhibidores de IAP

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o la profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de proteínas IAP útiles para el tratamiento de cánceres.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La apoptosis o muerte celular programada es un mecanismo genética y bioquímicamente regulado que desempeña un papel importante en el desarrollo y la homeostasis, tanto en invertebrados como en vertebrados. Aberraciones en la apoptosis que dan lugar a una muerte celular prematura se han relacionado con una variedad de trastornos del desarrollo. Deficiencias en la apoptosis que dan como resultado la ausencia de muerte celular se han relacionado con cánceres e infecciones víricas crónicas.

Una de las moléculas efectoras clave en la apoptosis son las caspasas (proteasas específicas de aspartato que contienen cisteína) . Las caspasas son proteasas potentes, que escinden después de restos de ácido aspártico y una vez activadas digieren proteínas celulares vitales procedentes del interior de la célula. Puesto que las caspasas son proteasas tan potentes, es necesario un control estricto de esta familia para evitar la muerte celular prematura. En general, las caspasas se sintetizan en forma de zimógenos mayormente inactivos que requieren un procesamiento proteolítico para que se activen. Este procesamiento proteolítico es sólo una de las formas en las que se regulan las caspasas. El segundo mecanismo se produce mediante una familia de proteínas que se unen e inhiben las caspasas.

Una familia de moléculas que inhiben las caspasas son los inhibidores de la apoptosis (IAP) . Los IAPs fueron descubiertos originariamente en baculovirus por su capacidad funcional de sustituir a la proteína p35, un gen anti-apoptótico. Los IAPs han sido descritos en organismos que abarcan desde Drosophila a seres humanos. Independientemente de su origen, estructuralmente los IAPs comprenden de uno a tres dominios de repetición IAP de baculovirus (BIR) , y la mayoría de ellos también poseen un motivo en dedo RING carboxilo terminal. El propio dominio BIR es un dominio de unión a cinc de aproximadamente 70 restos que comprende 4 hélices alfa y 3 láminas beta, con restos cisteína e histidina que se coordinan con el ion de cinc. Se cree que es el dominio BIR el que provoca el efecto anti-apoptótico inhibiendo las caspasas e inhibiendo de esta forma la apoptosis. Como ejemplo, el IAP ligado al cromosoma X (XIAP) inhibe la caspasa 3, la caspasa 7 y la activación de la caspasa 9 mediada por el Apaf-1-citocromo C. Las caspasas 3 y 7 son inhibidas por el dominio BIR2 de XIAP, mientras que el dominio BIR3 de XIAP es responsable de la inhibición de la actividad de la caspasa 9. El XIAP se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos adultos y fetales, y se sobreexpresa en una serie de líneas de células tumorales del panel de líneas celulares NCI 60. Se ha demostrado que la sobreexpresión de XIAP en células tumorales confiere protección contra una serie de estímulos pro-apoptóticos y promueve la resistencia a la quimioterapia. Consistente con esto, se ha demostrado una fuerte correlación entre los niveles de proteína XIAP y la supervivencia para pacientes con leucemia mielógena aguda. Se ha demostrado que la regulación a la baja de la expresión de XIAP por oligonucleótidos antisentido sensibiliza a las células tumorales a la muerte inducida por una amplia gama de agentes pro-apoptóticos, tanto in vitro como in vivo. También se ha demostrado que los Smac / péptidos derivados de DIABLO sensibilizan a una serie de diferentes líneas de células tumorales frente a la apoptosis inducida por una variedad de fármacos pro-apoptóticos.

El IAP de melanoma (ML-IAP) es una LAP no detectable en la mayoría de tejidos adultos normales, pero está fuertemente regulada al alza en melanoma. La determinación de la estructura de la proteína demostró una homología significativa del BIR de ML-IAP y de los dominios de dedo RING con los dominios correspondientes presentes en XIAP humano, C-IAP1 y C-IAP2. El dominio BIR de ML-IAP parece tener la mayor cantidad de similitudes con el BIR2 y BIR3 de XIAP, C-IAP1 y C-IAP2 que parecen ser responsables de la inhibición de la apoptosis, tal y como se determina mediante análisis de deleción. Además, se ha demostrado que el ML-IAP podría inhibir la apoptosis inducida por un agente quimioterapéutico. Agentes tales como la adriamicina y el 4-terc-butilfenol (4-TBP) se sometieron a ensayo en un sistema de cultivo de células de melanomas que sobreexpresan ML-IAP y los agentes quimioterapéuticos fueron significativamente menos eficaces en la muerte de las células en comparación con un control de melanocitos normal. El mecanismo por el cual el ML-IAP produce actividad anti-apoptótica es, en parte, a través de la inhibición de la caspasa 3 y 9. El ML-IAP no inhibió eficazmente las caspasas 1, 2, 6, u 8.

Puesto que la apoptosis es una vía estrictamente controlada con múltiples factores de interacción, el descubrimiento de que los IAPs se regulan a sí mismos no fue una sorpresa. En la mosca de la fruta Drosophila, las proteínas Reaper (RPR) , involución defectuosa de la cabeza (HID) y GRIM interaccionan físicamente e inhiben la actividad anti-apoptótica de la familia de los IAPs de Drosophila. En mamíferos, las proteínas SMAC / DIABLO actúan bloqueando los IAPs, permitiendo así que prosiga la apoptosis. Se ha demostrado que durante la apoptosis normal, el SMAC se procesa en una forma activa y se libera de las mitocondrias hacia el citoplasma en donde se une físicamente a los IAPs y evita que el IAP se una a una caspasa. Esta inhibición del IAP permite que la caspasa siga siendo activa y que de esta forma se prosiga con la apoptosis. Curiosamente, la homología de secuencias entre los inhibidores de los IAP muestra que existe un motivo de cuatro aminoácidos en el N-término de las proteínas activas procesadas. Este tetrapéptido parece unirse a un bolsillo hidrófobo del dominio BIR y altera la unión al dominio BIR.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto de la presente invención se proporcionan nuevos inhibidores de las proteínas IAP que tienen la fórmula general (I)

en la que Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; en el que dichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido, carbamoílo y arilo que están opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxilo y alcoxi; o dos de Ra, Rb y Rc juntos forman un carbociclo o un heterociclo y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; o Ra es H mientras que Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; en el que dichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido, carbamoílo y arilo que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno y alcoxi; o dos de Ra, Rb y Rc juntos forman un carbociclo o un heterociclo y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo;

X1 y X2 son cada uno independientemente O o S,

R1 es H o alquilo,

R2 es alquilo, un carbociclo, un carbociclilalquilo, un heterociclo o heterociclilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, oxo, tiona, mercapto, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, amino y nitro;

R3 es H o alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo, o R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 3-6 miembros,

R4 y R4’ son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, carbociclo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi,

carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi o heterocicloalquiloxicarbonilo; en donde cada alquilo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi y heterocicloalquiloxicarbonilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto, carboxilo, alquilo, alcoxi, amino, imino y nitro; o R4 y R4’ juntos forman un heterociclo,

R5 es H o alquilo,

G es en la que R5’ es H o alquilo;

R7 en cada caso es independientemente H, ciano, hidroxilo, mercapto, halógeno, nitro, carboxilo, amidino, guanidino, alquilo, un carbociclo, un heterociclo o -U-V; en la que U es -O-, -S-, -S (O) -, S (O) 2, N (R8) -, -C (O) -, -C (O) -NR8-, -NR8-C (O) -, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C (O) -NR8-, - NR8-C (NH) -NR8-, -NR8-C (NH) -, -C (O) -O- u -O-C (O) - y V es alquilo, un carbociclo o un heterociclo; y en la que uno o más grupos CH2 o CH de un alquilo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto que tiene la fórmula (I) :

en la que:

Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido, carbamoílo y arilo que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno y alcoxi; o dos de Ra, Rb y Rc juntos forman un carbociclo o un heterociclo, y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; o Ra es H, mientras que Rb y Rc son cada uno independientemente hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo; en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, alquiltio y sulfonilo están opcionalmente sustituidos con amido, carbamoílo y arilo que están opcionalmente sustituidos con hidroxilo, halógeno y alcoxi, o dos de Ra, Rb y Rc juntos forman un carbociclo o un heterociclo, y el otro de Ra, Rb y Rc es H, hidroxilo, halógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio o sulfonilo;

X1 y X2 son cada uno independientemente O o S;

R1 es H o alquilo;

R2 es alquilo, un carbociclo, un carbociclilalquilo, un heterociclo o heterociclilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, oxo, tiona, mercapto, carboxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, sulfonilo, amino y nitro;

R3 es H o alquilo opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxilo, o R3 y R4 juntos forman un heterociclo de 3-6 miembros;

R4 y R4’ son independientemente H, hidroxilo, amino, alquilo, carbociclo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi o heterocicloalquiloxicarbonilo; en donde cada alquilo, carbocicloalquilo, carbocicloalquiloxi, carbocicloalquiloxicarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquiloxi y heterocicloalquiloxicarbonilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, mercapto,

carboxilo, alquilo, alcoxi, amino, imino y nitro, o R4 y R4’ juntos forman un heterociclo;

R5 es H o alquilo;

G es: 40

en la que: 45 R5’ es H o alquilo; R7 en cada caso es independientemente H, ciano, hidroxilo, mercapto, halógeno, nitro, carboxilo, amidino, guanidino, 45

alquilo, un carbociclo, un heterociclo o -U-V; en la que U es -O-, -S-, -S (O) -, S (O) 2, -N (R8) -, -C (O) -, -C (O) -NR8-, -NR8-C (O) -, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C (O) -NR8-, -NR9-C (NH) -NR8-, -NR8-C (NH) -, -C (O) -O- u -O-C (O) - y V es alquilo, un carbociclo o un heterociclo, y en el que uno o más grupos CH2 o CH de dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S (O) -, S (O) 2, -N (R8) -, -C (O) -, -C (O) -NR8-, -NR8-C (O) -, -SO2-NR8-, -NR8-SO2-, -NR8-C (O) -NR8-, -C (O) -O- u -O-C (O) -; y un grupo alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo, carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;

R8 es H, alquilo, un carbociclo o un heterociclo en el que uno o más grupos CH2 o CH de dicho alquilo está opcionalmente sustituido con -O-, -S-, -S (O) -, S (O) 2, -N (R8) , o -C (O) -; y dicho alquilo, carbociclo y heterociclo está opcionalmente sustituido con hidroxilo, alcoxi, acilo, halógeno, mercapto, oxo ( = O) , carboxilo, acilo, alquilo sustituido con halógeno, amino, ciano, nitro, amidino, guanidino, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido;

X3 es O o S; y

n en cada caso es de 1 a 4.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es alquilo, cicloalquilo o un heterociclo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es un carbociclo o un heterociclo.

5. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R2 se selecciona entre t-butilo, isopropilo, ciclohexilo, tetrahidropiran-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo (en el que el S está en la forma oxidada SO o SO2) , ciclohexan-4-ona, 4-hidroxiciclohexano, 4-hidroxi-4-metilciclohexano, 1metil-tetrahidropiran-4-ilo, 2-hidroxiprop-2-ilo, but-2-ilo, tiofen-3-ilo, piperidin-4-ilo, N-acetilpiperidin-4-ilo, Nhidroxietilpiperidin-4-ilo, N- (2-hidroxiacetil) piperidin-4-ilo, N- (2-metoxiacetil) piperidin-4-ilo, piridin-3-ilo, fenilo y 1hidroxiet-1-ilo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es metilo.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R4 es H o metilo, y R4’ es H.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es H o metilo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X1 y X2 son ambos O.

10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o de un animal mediante terapia.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia asociada a la sobreexpresión de un IAP en un mamífero.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento del cáncer.

14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o dolencia asociada a la sobreexpresión de un IAP en un mamífero.

15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.


 

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