Imidazopiridazinacarbonitrilos útiles como inhibidores de quinasa.

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6;

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, ≥O, CN, NO2, -ORb, -S(O)pRc, -C(≥O)Rd, -NRaRa, -(CR2bR2c)r-C(≥O)NRaRa, -NRaC(≥O)Rd, -NRaC(≥O)ORb, -OC(≥O)NRaRa, -NRaC(≥O)NRaRa, -(CR2bR2c)rC(≥O)ORb, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR2bR2c)rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y -(CR2bR2c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C(≥O)NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -NRaC(≥O)Rd, -NRaC(≥O)ORb,y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, -(CR4bR4c)rORb,

-(CR4bR4c)rS(O)pRc, -(CR4bR4c)rC(≥O)Rd, -(CR4bR4c)rNRaRa, -(CR4bR4c)rC(≥O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(≥O)Rd,

-(CR4bR4c)rNRaC(≥O)ORb, -(CR4bR4c)rOC(≥O)NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaC(≥O)NRaRa, -(CR4bR4c)rC(≥O)ORb,

-(CR4bR4c)rS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2NRaRa, -(CR4bR4c)rNRaS(O)2Rc, -(CR4bR4c)r-carbociclilo C3-6 sustituidocon 0-5 R4a, -(CR4bR4c)r-heterociclilo sustituido con 0-5 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re,alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, ≥O, CN, -SO3H, -S(O)pRc, -S(O)2NRaRa, -NRaS(O)2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC(≥O)Rd, -NRaC(≥O)NRaRa, -C(≥O)ORb, -C(≥O)Rd, -OC(≥O)Rd, -C(≥O)NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo yarilo.

Imidazopiridazinacarbonitrilos útiles como inhibidores de quinasa

Campo de la invención La invención se refiere a nuevos compuestos de imidazopiridazina sustituidos útiles como inhibidores de proteína quinasas. La invención también se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades proliferativas y de otros tipos y a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos.

Antecedentes de la invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados que inhiben las enzimas proteína quinasas, a composiciones que contienen compuestos inhibidores de proteína quinasa y a procedimientos de uso de inhibidores de enzimas proteína quinasas para tratar enfermedades que se caracterizan por una sobreexpresión o regulación por incremento de proteína quinasas. Las proteína quinasas median en la transducción de señales intracelulares. Hacen esto realizando una transferencia de fosforilo de un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Hay varias quinasas y rutas a través de las cuales los estímulos extracelulares y de otro tipo hacen que se produzcan una diversidad de respuestas celulares en el interior de la célula. Un estímulo extracelular puede producir una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento celular, migración, diferenciación, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de la síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales disparadas por eventos mediados por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alérgicas y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con las hormonas. Por consiguiente, se ha realizado un gran esfuerzo en la química medicina para encontrar inhibidores de proteína quinasas que fueran eficaces como agentes terapéuticos.

Las serina/treonina quinasas son una clase de proteína quinasas que están entre las dianas farmacológicas más prometedoras para futuros inhibidores de moléculas pequeñas. La inhibición de serina/treonina quinasas probablemente tendrá relevancia en el tratamiento de cáncer, diabetes y una diversidad de trastornos inflamatorios. El desarrollo satisfactorio de GLEEVEC® como un inhibidor de la proteína quinasa Bcr/Abl ha proporcionado pruebas adicionales de que las proteína quinasas que incluyen la proteína quinasa CK2 son dianas farmacológicas válidas para terapias potenciales para el cáncer.

La proteína quinasa CK2 (antiguamente conocida como caseína quinasa II) es una serina/treonina quinasa altamente conservada. La proteína quinasa CK2 está distribuida ubicuamente y es constitutivamente activa en células eucariotas. En mamíferos, la enzima existe en dos formas isozímicas debido a variaciones en las subunidades catalíticas de la enzima. La holoenzima CK2 es un complejo heterotetramérico compuesto por dos subunidades catalíticas α (CK2A1) o subunidades α' (CK2A2) y dos subunidades β reguladoras. La formación de complejos CK2 que contienen las subunidades catalíticas requiere la dimerización de las subunidades β reguladoras. CK2 interactúa con una diversidad de proteínas celulares y se ha implicado en la replicación celular tal como en la proliferación y diferenciación celular, supervivencia celular y tumorigénesis. Con respecto a la tumorigénesis, la proteína quinasa CK2 ha estado implicada en tumores de riñón (Stalter y col. quot;Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumorsquot;, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202: 141-147 (1994) ) , tumores de glándulas mamarias (Landesman-Bollag y col. quot;Protein kinase CK2 in mammar y gland tumorigenesisquot;, Oncology, 20: 3247-3257 (2001) ) , carcinoma de pulmón (Daya-Makin y col. quot;Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lungquot;, Cancer Res.,

54: 2262-2268 (1994) ) , carcinoma de cabeza y cuello (Faust y col. quot;Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2-D inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitroquot;, Head Neck. 22: 341-346 (2000) ) , y cáncer de próstata (Wang y col., quot;Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cellsquot;, Cancer Res., 66: 2242-2249 (2006) ) .

Se han buscado ampliamente inhibidores de proteína quinasas y se han indicado compuestos de pequeñas moléculas capaces de modular proteína quinasas. Por ejemplo, se indicaron pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa CK2 en Nie y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 17: 4191-4195 (2007) ; 18: 619-623 (2008) ) y se indicaron imidazopiridazinas como moduladores de quinasa IRAK en la Publicación PCT WO 2008/030579. Además, ciertos compuestos de imidazopiridazina se describieron en el documento WO 2007/038314, publicado el 5 de abril de 2007, documento WO 2008/0045536, publicado el 21 de febrero de 2008, ambos asignados al presente cesionario. La presente invención se refiere a una nueva clase de imidazopiridazinacarbonitrilos que se ha descubierto que son inhibidores eficaces de proteína quinasas, particularmente la quinasa CK2. Estos nuevos compuestos se proporcionan por ser útiles como agentes farmacéuticos con valores de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad deseables que son importantes para que puedan utilizarse como fármacos.

Sumario de la invención La invención se refiere a compuestos heterocíclicos condensados de Fórmulas (I) - (X) o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o profármacos de los mismos, que inhiben enzimas proteína quinasas, especialmente la proteína quinasa CK2 para el tratamiento del cáncer.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para uso en la inhibición de la actividad de la proteína quinasa CK2.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos para uso en la inhibición de la angiogénesis o tratamiento de cánceres.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, para uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer en un paciente humano, particularmente un cáncer receptivo a tratamiento a través de la inhibición de la enzima CK2.

Estas y otras características de la invención se explicarán de forma más detallada según avance la descripción.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona nuevos compuestos de imidazopiridazina útiles como agentes terapéuticos, composiciones farmacéuticas que emplean dichos nuevos compuestos y tales compuestos para en terapia.

De acuerdo con la invención, se desvelan compuestos de Fórmula (I) incluyendo enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de los mismos,

en la que R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6; R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S (O) pRc,

C (=O) Rd, -NRaRa, - (CR2bR2c) r-C (=O) NRaRa, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) ORb, -OC (=O) NRaRa, -NRaC (=O) NRaRa, (CR2bR2c) rC (=O) ORb,... [Seguir leyendo]

100%/TFA al 0, 1%) . EM (EN) : m/z = 362 [M+H]+.

1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, y alquilo C1-6;

R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-5 R2a y heteroarilo sustituido con 0-5 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, NO2, -ORb, -S (O) pRc, C (=O) Rd, -NRaRa, - (CR2bR2c) r-C (=O) NRaRa, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) ORb, -OC (=O) NRaRa, -NRaC (=O) NRaRa, (CR2bR2c) rC (=O) ORb, -S (O) 2NRaRa, -NRaS (O) 2NRaRa, -NRaS (O) 2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CR2bR2c) rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 Re y - (CR2bR2c) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R3 está seleccionado de H, F, Cl, Br, CN, -ORb, -NRaRa, -C (=O) NRaRa, -NRaS (O) 2Rc, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) ORb, y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CR4bR4c) rORb, - (CR4bR4c) rS (O) pRc, - (CR4bR4c) rC (=O) Rd, - (CR4bR4c) rNRaRa, - (CR4bR4c) rC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) Rd, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) ORb, - (CR4bR4c) rOC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rC (=O) ORb, - (CR4bR4c) rS (O) 2NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaS (O) 2NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaS (O) 2Rc, - (CR4bR4c) r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-5 R4a, - (CR4bR4c) r-heterociclilo sustituido con 0-5 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, NO2, =O, CN, -SO3H, -S (O) pRc, -S (O) 2NRaRa, -NRaS (O) 2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) NRaRa, -C (=O) ORb, -C (=O) Rd, -OC (=O) Rd, -C (=O) NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R5 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

R6 está seleccionado de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C3-6 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) r-carbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) r-cicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2) rO-alquilo C1-5, - (CH2) rOH, SH y (CH2) rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

p, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1 y 2; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la Fórmula (II) o una sal del mismo,

R4HN

R3N

R2

N NN

NC H

(II)

en la que R2 está seleccionado de arilo sustituido con 0-4 R2a y heteroarilo sustituido con 0-4 R2a, en el que dicho heteroarilo comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S (O) p;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S (O) pRc, -C (=O) Rd, -NRaRa, - (CR2bR2c) rC (=O) NRaRa, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) ORb, -OC (=O) NRaRa, -NRaC (=O) NRaRa, (CR2bR2c) rC (=O) ORb, -S (O) 2NRaRa, -NRaS (O) 2NRaRa, -NR2S (O) 2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, - (CR2bR2c) rcarbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re heterociclilo- (CR2bR2c) r- sustituido con 0-3 Re;

R2b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R2c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4 está seleccionado de H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, - (CR4bR4c) rORb, - (CR4bR4c) rS (O) pRc, - (CR4bR4c) rC (=O) Rd, - (CR4bR4c) rNRaRa, - (CR4bR4c) rC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) Rd, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) ORb, - (CR4bR4c) rOC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rNRaC (=O) NRaRa, - (CR4bR4c) rC (=O) ORb, - (CR4bR4c) rNRaS (O) 2Rc, - (CR4bR4c) r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-4 R4a, - (CR4bR4c) r-heterociclilo sustituido con 0-4 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre F, Cl, Br, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, -S (O) 2Rc, -S (O) 2NRaRa, -NRaS (O) 2Rc, -ORb, -NRaRa, -NRaC (=O) Rd, -NRaC (=O) NRaRa, -C (=O) ORb, -C (=O) Rd, -OC (=O) Rd, -C (=O) NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

R4b, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4;

R4c, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4; y

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R2 está seleccionado entre un arilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 8 a 12 miembros bicíclico sustituido con 1-4 R2a y un heteroarilo de 4 a 7 miembros monocíclico o de 7 a 12 miembros bicíclico sustituido con 0-4 R2a;

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S (O) pRc, -C (=O) Rd, -NRaRa, - (CH2) rC (=O) NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) ORb, -OC (=O) NRaRa, -NHC (=O) NRaRa, - (CH2) rC (=O) ORb, S (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rORb, - (CH2) rS (O) pRc, - (CH2) rC (=O) Rd, (CH2) rNRaRa, - (CH2) rC (=O) NRaRa, - (CH2) rNRaC (=O) Rd, - (CH2) rNRaC (=O) ORb, - (CH2c) rOC (=O) NRaRa, (CH2) rNRaC (=O) NRaRa, - (CH2) rC (=O) ORb, - (CH2) rNRaS (O) 2Rc, - (CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, - (CH2) rarilo sustituido con 0-3 R4a, - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S (O) 2Rc, -S (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) NRaRa, -C (=O) ORb, -C (=O) Rd, -OC (=O) Rd, -C (=O) NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 de la Fórmula (III) o sal del mismo,

R4

HN

N (R2a) n

N NNNC

H

(III)

en la que R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S (O) pRc, -C (=O) Rd, -NRaRa, - (CH2) rC (=O) NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) ORb, -OC (=O) NRaRa, -NHC (=O) NRaRa, - (CH2) rC (=O) ORb, S (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc o alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) r-carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rORb, - (CH2) rNRaRa, - (CH2) r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, - (CH2) r-arilo sustituido con 0-3 R4a y- (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -SRc, S (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) NRaRa, -C (=O) ORb, -C (=O) Rd, -OC (=O) Rd, C (=O) NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido con 0-5 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, carbociclilo C36 y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-5 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-5 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-5 Rf, - (CH2) rcicloalquilo C3-6, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2) rO-alquilo C1-5, - (CH2) rOH, SH y - (CH2) rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-5 y fenilo, o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; y

n, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2, 3 y 4.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) rORb, - (CH2) rNRaRa, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, -S (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc, -ORb, -NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) NRaRa, -C (=O) ORb, -C (=O) Rd, -OC (=O) Rd, -C (=O) NRaRa, cicloalquilo C3-6, heterociclilo y arilo;

Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocicliclo monociclilo sustituido con 0-3 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rc, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo;

Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) rcarbociclilo C3-10 sustituido con 0-3 Re y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 Re;

Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, CN, NO2, =O, CO2H, - (CH2) rO-alquilo C1-5, - (CH2) rOH, SH y - (CH2) rNRfRf;

Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que

R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, CN, =O, O-alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -O (CH2) rNRa-alquilo C1-4 -O- (CH2) rO-alquilo C1-4, -O (CH2) r-heterociclilo, -S (O) 2-alquilo C1-4, -C (=O) alquilo C1-4, -NH2, -N (alquilo C1-4) 2, -NHCN, -NRa (CH2) rNRaalquilo C1-4, -NRa (CH2) rO-alquilo C1-4, -NH (CH2) r-heterociclilo, (CH2) rC (=O) NH2, -C (=O) NH-heterociclilo, -C (=O) NH (CH2) rN (alquilo C1-4) 2, -C (=O) -heterociclilo, -NHC (=O) alquilo C1-4, -NHC (=O) O-alquilo C1-4, -NHC (=O) NH-alquilo C1-4, C (=O) O-alquilo C1-4, - (CH2) rC (=O) OH, -S (O) 2NH2, -S (O) 2NHheterociclilo, -S (O) 2NH-alquilo C1-4, -S (O) 2-heterociclilo sustituido con 0-3 Re, -NH2S (O) 2NH2, -NHS (O) 2-alquilo C1-4, alquilo C1-4, CF3, - (CH2) rOH, carbociclilo C3-6 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido con 0-3 Re.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que

R2 está seleccionado entre N

N

(R2a) m

(R2a) m

(R2a) m

(R2a) m

N

,

,

,

,

H

O

(R2a) m N

N

(R2a) m

N

R2a (R2a) m

(R2a) m

N

,

S

N

, R2ab , R2ab ,

,

,

N (R2a) m

(R2a) m N

y

; ---- representa un enlace opcional;

R2ab, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -S (O) pRc, C (=O) Rd, C (=O) ORb; y m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3,

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rORb, - (CH2) rNRaRa, - (CH2) r-cicloalquilo C3-6 10 sustituido con 0-3 R4a, - (CH2) r- arilo sustituido con 0-3 R4a y - (CH2) r-heterociclilo sustituido con 0-3 R4a.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 está seleccionado entre fenilo sustituido con 1-3 R2a y heteroarilo sustituido con 0-3 R2a; R2a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, =O, CN, -ORb, -S (O) 2Rc, -C (=O) Rd,

-NRaRa, - (CH2) rC (=O) NRaRa, -NHC (=O) Rd, -NHC (=O) ORb, -NHC (=O) NRaRa, - (CH2) rC (=O) ORb, -S (O) 2NRaRa, 15 NHS (O) 2NRaRa, -NHS (O) 2Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, heterociclilo no aromático sustituido con 0-3 Re y

heteroarilo sustituido con 0-3 Re; R4 está seleccionado entre H, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Re, - (CH2) rORb, -cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R4a, arilo sustituido con 0-3 R4a, - (CH2) r-heterociclilo monociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros sustituido con 0-3 R4a y (CH2) r-heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-3 R4a;

R4a, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re, -ORb, y

C (=O) NRaRa; Ra, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, CN, alquilo C1-4 sustituido con 0-5 Re, - (CH2) rheterociclilo sustituido con 0-3 Re; o Ra y Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, O, S y sustituido con 0-3 Re;

Rb, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re y heterociclilo; Rc, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Rd, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-4 sustituido con 0-3 Re; Re, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre alquilo C1-4 sustituido con 0-4 Rf, F, Cl, Br, =O,

(CH2) rO-alquilo C1-5, - (CH2) rOH y - (CH2) rNRfRf; y Rf, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H y alquilo C1-3 o Rf y Rf junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico;

r, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3; y m, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre cero, 1, 2 y 3. 35 10. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y otro u otros agentes anticancerosos o citotóxicos.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en terapia.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en la inhibición de angiogénesis.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.

15. El compuesto de la reivindicación 13 para su uso en el que el cáncer es carcinoma de la próstata, adenocarcinoma ductal pancreático, de mama, colon, pulmón, ovario, páncreas y tiroides, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, melanoma, mieloma múltiple y/o leucemia mielógena aguda (AML) .