Hidroxialcanil amidas como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina.

Compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o estereoisómeros o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que:El Anillo A es **Fórmula**

T es **Fórmula**

V es un enlace, -(CR8R8)p-, **Fórmula**

R1 es arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o más R1a;

R1a es halo, -CN, alquilo, haloalquilo, -O-alquilo u -O-haloalquilo;

R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituidocon -OH;

R3, en cada aparición, es alquilo; o dos R3 cualesquiera unidos al mismo átomo de carbono pueden formar unanillo de 3 a 6 miembros;

R4, en cada aparición, es F, alquilo, -OR9 o -NR9R9; o dos alquilos R4 cualesquiera unidos al mismo átomo decarbono pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros;

R5 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmentesustituidos con uno o más R5a.

Hidroxialcanil amidas como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina Campo de la invención La presente invención se refiere, en líneas generales, a moduladores de la actividad del receptor de quimioquina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a tales compuestos para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas y enfermedades autoinmunes y, en particular, artritis reumatoide y rechace a transplante.

Antecedentes de la invención Las quimioquinas son citoquinas quimiotácticas, de peso molecular de 6-15 kDa, que se liberan por una gran diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos de células, monocitos, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90:909-928 (1997) ) . Existen dos clases principales de quimioquinas, CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas de la secuencia de aminoácidos están separadas por un único aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . Las quimioquinas CXC, tales como la interleuquina-8 (IL-8) , la proteína 2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y la proteína de actividad estimulante del crecimiento de melanoma (MGSA) , son quimiotácticas fundamentalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimioquinas CC, tales como RANTES, MIP-1e, MIP-11, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, y MCP-5) y las eotaxinas (-1 y -2) , son quimiotácticas para, entre otros tipos de células, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. También existen las quimioquinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimioquinas C) , y fractalquina (una quimioquina CX3C) que no pertenecen a ninguna de las subfamilias principales de quimioquinas.

Las quimioquinas se unen a receptores de superficie celular específicos que pertenecen a la familia de las proteínas de transmembrana de siete dominios acopladas a proteína G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci., 15:159-165 (1994) ) que se denominan "receptores de quimioquina". Al unirse a sus ligandos afines, los receptores de quimioquina transducen una señal intracelular a través de las proteínas G triméricas asociadas, dando como resultado, entre otras respuestas, un rápido aumento de la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma de la célula, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación, y estimulación de la migración celular. Existen al menos diez receptores de quimioquina humanos que se unen o responden a quimioquinas CC con los siguientes patrones característicos (revisado en Zlotnik y col., Immunity, 12:121 (2000) ) : CCR-1 (o "CKR-1" o "CC-CKR-1") [MIP-1e, MCP-3, MCP-4, RANTES] (Neote y col., Cell, 72:415-425 (1993) , y Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998) ) ; CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2B" o "CC-CKR-2A"/"CCCKR-2B") [MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, MCP-5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:2752-2756 (1994) , y Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998) ) ; CCR-3 (o "CKR-3" o "CC-CKR-3") [eotaxina-1, eotaxina-2, RANTES, MCP-3, MCP-4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem., 270: 16491-16494 (1995) , y Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998) ) ; CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [TARC, MDC] (Power y col., J. Biol. Chem., 270:1949519500 (1995) , y Luster, New Eng. J. Med., 338:436-445 (1998) ) ; CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1e, RANTES, MIP-11] (Samson y col., Biochemistr y , 35:3362-3367 (1996) ) ; CCR-6 (o "CKR-6" o "CC-CKR-6") [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem., 272:14893-14898 (1997) ) ; CCR-7 (o "CKR-7" o "CC-CKR-7") [ELC] (Yoshie y col., J. Leukoc. Biol., 62:634-644 (1997) ) ; CCR-8 (o "CKR-8" o "CC-CKR-8") [1-309] (Napolitano y col., J. Immunol., 157:2759-2763 (1996) ) ; CCR-10 (o "CKR-10" o "CC-CKR-10") [MCP-1, MCP-3] (Bonini y col., DNA y Cell Biol., 16:1249-1256 (1997) ) ; y CCR-1 [MCP-1, MCP-2, y MCP-4] (Schweickart y col., J. Biol. Chem., 275:9550 (2000) ) .

Además de los receptores de quimioquina de mamíferos, se ha comprobado que los citomegalovirus, herpesvirus y poxvirus de mamíferos expresan, en las células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de quimioquina (revisado en: Wells y col., Curr. Opin. Biotech., 8:741-748 (1997) ) . Las quimioquinas CC humanas, tales como RANTES y MCP-3, pueden producir una rápida movilización de calcio a través de estos receptores codificados viralmente. La expresión del receptor puede ser permisiva a la infección permitiendo la subversión de la vigilancia normal del sistema inmune y de la respuesta a la infección. Además, los receptores de quimioquina humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como co-receptores para la infección de las células de mamíferos por microbios tales como, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

Las quimioquinas y sus receptores afines se han visto implicadas como importantes mediadores en trastornos y enfermedades inflamatorias, infecciosas, e inmunoregulatorias, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis (revisado en: Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol., 6:510 (2002) ; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem., 35:191 (2000) ; Saunders y col., Drug Disc. Today, 4:80 (1999) ; Premack y col., Nature Medicine, 2:1174 (1996) ) . Por ejemplo, la quimioquina proteína 1 inflamatoria de macrófagos (MIP-1e) y su receptor, el receptor 1 de quimioquina CC (CCR-1) , desempeñan un papel fundamental en la atracción de leucocitos a los sitios de inflamación y en la activación posterior de estas células. Cuando la quimioquina MIP-1e se une al CCR-1, induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, un aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular, y la estimulación de la migración de leucocitos.

Además, se ha proporcionado experimentalmente la demostración de las propiedades quimiotácticas de MIP-1e en seres humanos. Los sujetos humanos, cuando se inyectan por vía intradérmica con MIP-1e, experimentan una rápida y considerable afluencia de leucocitos al sitio de la inyección (Brummet, M.E., J. Immun., 164:3392-3401 (2000) ) .

La demostración de la importancia de la interacción MIP-1e/CCR-1 se ha proporcionado mediante experimentos con ratones modificados genéticamente. Los ratones MIP-1e -/- tenían un número normal de leucocitos, pero eran incapaces de reclutar monocitos en los sitios de inflamación viral después de la estimulación inmune (Cook, D. y col., Science., 269:1583-1585 (1995) ) . Recientemente, se ha comprobado que los ratones MIP-1e -/- son resistentes a la artritis inducida por anticuerpos frente a colágeno (Chintalacharuvu, S.R., Immun. Lett., 202-204 (2005) ) . De forma análoga, los ratones CCR-1 -/- fueron incapaces de reclutar neutrófilos cuando se estimularon con MIP-1e in vivo; además, los neutrófilos de sangre periférica de ratones knockout para CCR-1 no migraron en respuesta a la MIP-1e (Gao, B. y col., J. Exp. Med., 185:1959-1968 (1997) ) , demostrando de este modo la especificidad de la interacción MIP-1e/CCR-1. La viabilidad y el estado de salud generalmente normal de los animales MIP-1e -/- y CCR-1 -/- es significativo, en los que la interrupción de la interacción MIP-1e/CCR-1 no induce crisis fisiológicas. Tomados en conjunto, estos datos llevan a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de la MIP-1e serían útiles en el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios y autoinmunes. Esta hipótesis se ha validado recientemente en diversos modelos de enfermedad animal diferente, como se describe a continuación.

Se conoce que la MIP-1e se eleva en el fluido sinovial y la sangre de pacientes con artritis reumatoide (Koch, A. y col., J. Clin. Invest., 93:921-928 (1994) ) . Además, varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MIP-1e/CCR1 en el tratamiento de la artritis reumatoide (Pease, J.E. y col., Expert Opin. Invest. Drugs, 14:785-796 (2005) ) .

Se ha comprobado que un anticuerpo frente a MIP-1e mejora la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , un modelo de esclerosis múltiple, en ratones (Karpus, W.J. y col., J. Immun., 5003-5010 (1995) ) . De forma análoga, se podrían controlar los síntomas de enfermedades inflamatorias a través de la administración directa de anticuerpos frente a MIP-1e en ratones con artritis inducida por colágeno (Lukacs, N.W. y col., J. Clin. Invest., 95:2868-2876 (1995) ) .

También se debería observar que CCR-1 es también el receptor para las quimioquinas RANTES, MCP-3, HCC-1, Lkn-1/HCC-2, HCC-4, y MPIF-1 (Carter, P.H., Curr. Opin. Chem. Biol., 6:510-525 (2002)... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula (I) :

o estereoisómeros o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

V es un enlace, - (CR8R8) p-,

R1 es arilo o heteroarilo, pudiendo estar ambos opcionalmente sustituidos con uno o más R1a; R1a es halo, -CN, alquilo, haloalquilo, -O-alquilo u -O-haloalquilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o alquenilo, en el que el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con -OH; R3, en cada aparición, es alquilo; o dos R3 cualesquiera unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros; R4, en cada aparición, es F, alquilo, -OR9 o -NR9R9; o dos alquilos R4 cualesquiera unidos al mismo átomo de carbono pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros; R5 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R5a; R5a, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CF2) , CF3, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=O) OR6, S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, -C (=O) NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) NR9R9, -OC (=O) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) (CR8R8) rR10, S (O) 2 (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) OR8, -NR9S (O2) R8, ariloxi o arilalquilo, en el que el alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, ariloxi y arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R5b; R5b, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR10, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR10, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR10, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR9R9, -NR9R9, -S (O) 2NR9R9, -NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) NR9S (O) 2R6, -S (O) 2NR9C (=O) OR6, S (O) 2NR9C (=O) NR9R9, -C (=O) NR9S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) H, -NR9C (=O) (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) NR9R9, -OC (=O) (CR8R8) rR10, -C (=NR14) NR9R9, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) (CR8R8) rR10, S (O) 2 (CR8R8) rR10, -NR9C (=O) OR8, -NR9S (O2) R8, ariloxi o arilalquilo; R6, en cada aparición, es independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

10

R8, en cada aparición, es independientemente hidrógeno o alquilo; R9, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, -S (O) 2R15, -C (=O) R15, -C (=O) NR8R15, -C (=O) OR15 o heterociclilalquilo, en el que el arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R9a, y el heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S; R9a, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) NR14S (O) 2R6, -S (O) 2NR14C (=O) OR6, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) (CR8R8) rR14, -NR14C (=O) H, NR14C (=O) (CR8R8) rR14, -OC (=O) (CR8R8) rR14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) (CR8R8) rR14, S (O) 2 (CR8R8) rR14, -NR14C (=O) OR8, -NR14S (O2) R8, ariloxi o arilalquilo; R10, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, en el que el arilo, arilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más R10a, y el heterociclilo y heterociclilalquilo contienen 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S; R10a, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, haloalquilo, arilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclil heterociclilalquilo, halo, -NH2, -CN, -NO2, -C (=O) OH, -C (=O) O (CR8R8) rR14, -O (CF2) rCF3, -O (CR8R8) rR14, -OH, -SH, -S (CR8R8) rR14, -S (O) 3H, -P (O) 3H2, C (=O) NR14R14, -NR14R14, -S (O) 2NR14R14, -NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) NR14S (O) 2R6, -S (O) 2NR14C (=O) OR6, S (O) 2NR14C (=O) NR14R14, -C (=O) NR14S (O) 2 (CF2) rCF3, -C (=O) (CR8R8) rR14, -NR14C (=O) H, NR14C (=O) (CR8R8) rR14, -OC (=O) (CR8R8) rR14, -C (=NR14) NR14R14, -NHC (=NR14) NR14R14, -S (=O) (CR8R8) rR14, S (O) 2 (CR8R8) rR14, -NR14C (=O) OR8, -NR14S (O2) R8, ariloxi o arilalquilo; R14, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o fenilo; R15, en cada aparición, es seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo o fenilo; m, en cada aparición, es 0-2; p es 1 o 2; q es 0-2; y r, en cada aparición, es 0-5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ia) :

3. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) :

en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R1a; V es un enlace; R2 es alquilo, opcionalmente sustituido con OH; T es -C (O) - y -C (O) NH-; y R5 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R5a.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o estereoisómeros, o formas salinas farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula (Ib) :

en la que R1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, V es un enlace, R2 es alquilo y R5 es 5 cicloalquilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que es N- (1- (1- (4-Clorofenil) piperidin-4-il) -1-hidroxibutan-2il) ciclopentanocarboxamida, o un estereoisómero o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en terapia.

7. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad 10 terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

8. Uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades inflamatorias, alérgicas y enfermedades autoinmunes.

9. Uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre osteoartritis, aneurisma, fiebre, consecuencias cardiovasculares, enfermedad de Crohn,

insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis sérica nefrotóxica, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órgano, y cáncer.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias que están mediadas al menos parcialmente por CCR-1.

11. Uso de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis, aneurisma, fiebre, consecuencias cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH,

psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis sérica nefrotóxica, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, y artritis reumatoide.

12. La composición de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre osteoartritis, aneurisma, fiebre, consecuencias cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis sérica nefrotóxica, glomerulonefritis, asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, artritis reumatoide, reestenosis, trasplante de órgano, y cáncer.

13. La composición de la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

14. Uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis, aneurisma, fiebre, consecuencias cardiovasculares, enfermedad de Crohn, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedades autoinmunes, infección por VIH, demencia asociada a VIH, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, arteriosclerosis de trasplante, traumatismo cerebral inducido física o químicamente, enfermedad inflamatoria del intestino, alveolitis, colitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis sérica nefrotóxica, glomerulonefritis,

asma, esclerosis múltiple, aterosclerosis, y artritis reumatoide.