Formulaciones de dosis unitaria y métodos para el tratamiento de trombosis con un inhibidor oral del factor Xa.

Formulación de dosis unitaria que comprende una composición farmacéutica que comprende un portadorfarmacéuticamente aceptable y una cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto de fórmula II:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la cantidad de inhibición de la coagulación delcompuesto es una dosis diaria total de entre 0,2 y 2,0 mg/kg.

Formulaciones de dosis unitaria y métodos para el tratamiento de trombosis con un inhibidor oral del factor Xa

Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio según 35 U.S.C. § 119 (e) de las solicitudes provisionales de patente estadounidense n.os 60/873.792, presentada el 8 de diciembre de 2006, y 60/947.629, presentada el 2 de julio de 2007, e incorporándose ambas al presente documento mediante referencia en su totalidad.

Antecedentes de la invención

Campo de la invención Esta invención se refiere a métodos de inhibición de la coagulación usando una dosis particular de un inhibidor del factor Xa. La invención también se refiere a un ensayo que mide la generación de trombina en sangre para valorar la actividad antitrombótica de un compuesto de prueba.

Estado de la técnica

La hemostasia, el control de la hemorragia, se produce mediante medios quirúrgicos o mediante las propiedades fisiológicas de vasoconstricción y coagulación. Aunque las plaquetas y la coagulación sanguínea están implicadas ambas en el restablecimiento de la hemostasia y en enfermedades trombóticas, determinados componentes de la cascada de coagulación son responsables principalmente de la amplificación y aceleración de los procesos implicados en la agregación plaquetaria y la deposición de fibrina que son los acontecimientos principales en la trombosis y la hemostasia.

La formación de coágulos implica la conversión de fibrinógeno en fibrina que se polimeriza para formar una red para restablecer la hemostasia tras una lesión. Un proceso similar da como resultado vasos sanguíneos ocluidos en enfermedades trombóticas. La conversión de fibrinógeno en fibrina está catalizada por trombina, el producto final de una serie de reacciones en la cascada de coagulación sanguínea. La trombina también desempeña un papel clave en la activación de las plaquetas, contribuyendo de ese modo a trombosis en condiciones de flujo sanguíneo tanto arterial como venoso. Por estos motivos, se ha postulado que la regulación eficaz de trombina puede conducir a la regulación eficaz de la trombosis. Varias clases de anticoagulantes usados actualmente afectan directa o indirectamente a la trombina (es decir, heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular, compuestos similares a heparina, pentasacáridos y warfarina) . La inhibición directa o indirecta de la actividad de trombina también ha sido el centro de atención de una variedad de anticoagulantes en el desarrollo clínico (revisado por Eriksson y Quinlan, Drugs 11: 1411-1429, 2006) .

La protrombina, el precursor de la trombina, se convierte en la enzima activa por el factor Xa (fXa) . La activación localizada de la generación del factor Xa mediada por el factor tisular/factor VIIa se amplifica por el complejo factor IXa/factor VIIIa y conduce a que la protrombinasa se ensamble en plaquetas activadas. El factor Xa, como parte del complejo de protrombinasa, es la única enzima responsable de la formación sostenida de trombina en la vasculatura. El factor Xa es una serina proteasa, la forma activada de su factor X precursor, y un miembro de los 45 factores de unión a iones calcio, que contienen ácido gamma-carboxiglutámico (GLA) , dependientes de vitamina K y de coagulación sanguínea. A diferencia de la trombina, que actúa sobre una variedad de sustratos proteicos incluyendo fibrinógeno y los receptores PAR (receptores activados por proteasas, Coughlin, J. Thrombosis Haemostasis 3: 1800-1814, 2005) , parece que el factor Xa tiene un único sustrato fisiológico, concretamente protrombina. Puesto que una molécula de factor Xa puede generar más de 1000 moléculas de trombina (Mann, et al., J. Thrombosis. Haemostasis 1: 1504-1514, 2003) , la inhibición directa del factor Xa como modo de inhibición indirecta de la formación de trombina puede ser una estrategia anticoagulante eficaz. Esta afirmación se basa en el papel clave de la protrombinasa en la síntesis de trombina y en el hecho de que la inhibición de protrombinasa tendrá un efecto pronunciado sobre las rutas de coagulación y agregación plaquetaria globales.

Las proteasas activadas tales como factor VIIa, factor IXa o factor Xa tienen escasa actividad proteolítica por sí mismas. Sin embargo, su ensamblaje en complejos dependientes de cofactor, unidos a membrana potencia significativamente su eficacia catalítica. El efecto es más drástico para el factor Xa, en el que aumenta la eficacia en un factor de 105 (Mann, et al., Blood 76 (1) :1-16, 1990) . Debido a la mayor concentración de los zimógenos presentes en sangre (protrombina 1, 4 μM frente a factor Xa 150 nM) y la cinética de activación, es necesario inhibirse una menor cantidad de factor Xa que de trombina para lograr un efecto anticoagulante. También puede encontrarse una prueba indirecta de la hipótesis de superioridad del factor Xa como diana terapéutica en comparación con la trombina en ensayos clínicos para la prevención de trombosis venosa profunda. El fondaparinux, un inhibidor del factor Xa dependiente de antitrombina III, demostró ser superior a enoxaparina (una heparina de bajo peso molecular que inhibe tanto trombina como factor Xa) en cuatro ensayos de cirugía ortopédica (Turpie, et al., Archives 65 Internal Medicine 162 (16) : 1833-1840, 2002) . Por tanto, se ha sugerido que los compuestos que inhiben selectivamente el factor Xa pueden ser útiles como agentes de diagnóstico in vitro, o para la administración terapéutica en determinados trastornos trombóticos, véase por ejemplo, el documento WO 94/13693.

Sumario de la invención El modelado comparativo del grado de cambios en la actividad protrombinasa con respecto a niveles de eficacia antitrombótica han conducido al descubrimiento de la actividad terapéutica en seres humanos de inhibidores del factor Xa. Esta invención se refiere a un método de inhibición de la coagulación en un paciente humano usando una cantidad de inhibición de la coagulación de un inhibidor del factor Xa. Específicamente, un inhibidor directo del factor Xa disponible por vía oral es eficaz para inhibir la coagulación en un paciente humano cuando se administra al

paciente en una cantidad diaria total de entre 0, 2 y 2, 0 miligramos por kilogramo basándose en el peso total del paciente (“mg/kg”) . Se contempla que esta dosis será particularmente eficaz para el inhibidor del factor Xa de fórmula II descrito a continuación.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto para su uso en un método de inhibición de la coagulación 15 en un paciente humano que lo necesite, siendo el compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad

de inhibición de la coagulación de dicho compuesto en el que la cantidad de inhibición de la coagulación es una dosis diaria total de entre 0, 2 y 2, 0 mg/kg. Normalmente, la dosis diaria total es de entre 0, 2 y 1, 5 mg/kg o de entre 0, 4 y 1, 2 mg/kg. En algunas realizaciones, la sal es una sal de maleato. En una realización, la sal es la sal de maleato que tiene la estructura de fórmula III:

Esta invención también se refiere a una formulación de dosis unitaria que comprende una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto inhibidor del factor Xa de fórmula II tal como se definió anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal de fórmula III. La cantidad de inhibición de la coagulación es de entre 0, 2 y 2, 0 mg/kg, En otras realizaciones, la dosis es de entre 0, 2 y aproximadamente 1, 5 mg/kg o de entre aproximadamente 0, 4 y aproximadamente 1, 2 mg/kg.

Breve descripción de los dibujos La figura 1A muestra la correlación de la generación de trombina con la razón normalizada internacional (RNI) en pacientes con tratamiento anticoagulante tratados con warfarina. Se midió la generación de trombina a los 10 minutos en muestras de plasma de pacientes que reciben terapia con warfarina estable (n = 137) . Los datos de pacientes que reciben terapia con warfarina se presentan como quintiles de los resultados de RNI. Las barras de error muestran errores estándar.

La figura 1B muestra la correlación de la generación de trombina con tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) en pacientes con tratamiento anticoagulante tratados con enoxaparina. Se midió la generación de trombina plasmática en 16 pacientes tratados con enoxaparina. Se midieron las unidades anti-fXa mediante el ensayo COATEST LMW según las instrucciones del fabricante. Se compararon los grupos mediante la prueba de la t de Student.

1. Formulación de dosis unitaria que comprende una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que la cantidad de inhibición de la coagulación del

compuesto es una dosis diaria total de entre 0, 2 y 2, 0 mg/kg. 10

2. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1, en la que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es una sal de maleato.

3. Compuesto para uso en un método de inhibición de la coagulación en un paciente humano que lo necesite, siendo 15 el compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el método comprende administrar al paciente una cantidad de inhibición de la coagulación de dicho compuesto, en el que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total de entre 0, 2 y 2, 0 mg/kg.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto es una sal de maleato. 25

5. Compuesto según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, administrándose el compuesto al paciente una vez al día.

6. Compuesto según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, administrándose el compuesto al paciente dos veces al 30 día.

7. Compuesto según la reivindicación 3 o la reivindicación 4, administrándose el compuesto al paciente tres veces al día.

8. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total de entre 0, 2 y 1, 5 mg/kg.

9. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total de entre 0, 4 y 1, 5 mg/kg.

10. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total 45 de entre 0, 4 y 1, 2 mg/kg.

11. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total

de entre 0, 43 y 1, 15 mg/kg.

12. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto es una dosis diaria total de entre 0, 45 y 0, 55 mg/kg.

13. Formulación de dosis unitaria según la reivindicación 1 ó 2, o compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3-7, en los que la cantidad de inhibición de la coagulación del compuesto produce un nivel sérico del compuesto de 1 μM o inferior cuando se administra a un ser humano.