Formulación farmacéutica oral de liberación rápida para esomeprazol.

Composición farmacéutica en forma de dosificación, de liberación rápida,

oral, sólida, que comprende del 10%al 40% en peso de esomeprazol y del 5% al 50% en peso de carragenina.

Formulación farmacéutica oral de liberación rápida para esomeprazol

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica en forma de dosificación, de liberación rápida, oral, sólida, que comprende del 10% al 40% en peso de esomeprazol y del 5% al 50% en peso de carragenina.

En la publicación de la patente EP 5 129 se describen los 2- (piridilmetilsulfinil) -1-H-bencimidazoles sustituidos, conocidos como prazoles, por ejemplo, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol, hoy en día obtenibles comercialmente, y sus propiedades como inhibidores eficientes de la bomba de protones. Esomeprazol es la designación para el enantiómero S de omeprazol, S-5-metoxi-2-[[ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1Hbencimidazol. Los piridilmetilsulfinil-bencimidazoles son activos como inhibidores de la secreción de ácido gástrico y son útiles como medicamentos antiulcerosos y para la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con el exceso de producción de ácido gástrico en mamíferos y, en particular, en seres humanos.

En la solicitud de patente PCT WO03/009846 se da a conocer un comprimido masticable que comprende de 10 a 20 mg de omeprazol y carragenina. Sin embargo, en este documento no se mencionan las cantidades/porcentajes de carragenina.

Es conocido que los piridilmetilsulfinil-bencimidazoles son relativamente inestables en presencia de humedad, pero también en presencia de disolventes orgánicos. Son particularmente inestables en condiciones ácidas. Una posible opción para la preparación de derivados con mayor estabilidad es la formación de sales alcalinas, por ejemplo, sales de sodio o de magnesio, por ejemplo, tal como se describe para el omeprazol en la publicación de la patente EP 124

495.

Para la aplicación oral de esomeprazol, una forma de dosificación farmacéutica se selecciona preferentemente de manera que se asegure que el ingrediente activo puede pasar el ambiente ácido del estómago sin daños. Dichas formas de dosificación son conocidas y, por ejemplo, son formulaciones farmacéuticas con liberación lenta del ingrediente activo también en medio ácido, o formulaciones recubiertas con una capa estable de ácido que se disuelve en condiciones neutras o ligeramente alcalinas y que libera el ingrediente activo en el intestino.

Según el documento WO 94/27988, generalmente el esomeprazol se forma como un sólido amorfo en forma de un jarabe o un aceite viscoso durante la síntesis o en la liberación a partir de sus sales alcalinas. Las sales alcalinas de omeprazol racémico y del enantiómero S, por ejemplo sales de sodio y de magnesio, están presentes en forma cristalina y tienen una mayor estabilidad por esta razón. Particularmente adecuada es la sal de magnesio de esomeprazol dihidratada o la sal de magnesio de esomeprazol trihidratada. Tal como se describe en el documento WO 98/028294, también es posible preparar formas cristalinas estables del propio esomeprazol.

Se han evaluado posibilidades para hacer disponible formas de dosificación farmacéuticamente aceptables orales y estables que liberan rápidamente el ingrediente activo a partir de esomeprazol cristalino o amorfo o sales alcalinas de esomeprazol, con precisión de dosis suficiente, en condiciones económicas, y con una estabilidad química y física optimizada del ingrediente activo y los aditivos.

Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que las formas de dosificación orales sólidas que comprenden esomeprazol, carragenina y, si se desea, un excipiente, por ejemplo manitol y/o celulosa microcristalina, liberan el ingrediente activo inesperadamente rápido.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en forma de dosificación oral sólida, por ejemplo, gránulos, comprimidos, minicomprimidos o cápsulas, que comprenden esomeprazol y carragenina, y además a dichas formas de dosificación orales sólidas que contienen excipientes adicionales. Además, la presente invención comprende las formas de dosificación sólidas orales mencionadas anteriormente, por ejemplo, gránulos o minicomprimidos, recubiertas con un polímero que se disuelve solamente a un valor de pH de 5 o superior, opcionalmente por encima de una capa de recubrimiento intermedia de estabilización. La presente invención comprende asimismo gránulos o minicomprimidos prensados a comprimidos en los que los comprimidos están recubiertos con un polímero que se disuelve solamente a un valor de pH de 5 o superior. La presente invención comprende, además, cápsulas, que contienen dichos gránulos recubiertos o minicomprimidos que se disuelven solamente a un valor de pH de 5 o superior, o cápsulas en sí mismas que están recubiertas con un polímero que se disuelve solamente a un valor de pH de 5 o superior. Además, la presente invención se refiere a la utilización de las composiciones farmacéuticas orales mencionadas anteriormente para utilizarlas como medicamento, tal como se define en la reivindicación 14.

Son particularmente útiles las formas de dosificación de la presente invención para esomeprazol en forma de sal alcalina, por ejemplo, sal de magnesio o de sodio. Preferentemente, se utiliza esomeprazol en forma cristalina o amoría, o como una sal de magnesio dihidratada o trihidratada. Muy preferentemente, se utiliza la sal de magnesio dihidratada de esomeprazol.

La carragenina es un polisacárido con alta capacidad de absorción de agua, fabricado a partir de algas rojas. La Kcarragenina se compone de unidades básicas repetitivas de una disacarosa formada a partir de galactosa-4-sulfato y anhidrogalactosa. Diversas variantes de carragenina están disponibles en el mercado, y, por ejemplo, son ofrecidas por la empresas Degussa, Alemania, FMC Biopolymers, Pensilvania, EE.UU., y CPCelco, Dinamarca, con varios nombres comerciales diferentes. La carragenina se utiliza a menudo en composiciones farmacéuticas debido a sus propiedades físicas como agente aglutinante y espesante. En la composición, según la presente invención, la carragenina no sólo es activa como aglutinante, que permite o facilita la fabricación de los gránulos, sino que sorprendentemente también es activa como disgregante, que permite una liberación rápida y uniforme del ingrediente activo.

Por ejemplo, los excipientes son excipientes sólidos en polvo con bajo contenido de agua. Ejemplos de excipientes adecuados son alcoholes de azúcar, por ejemplo, manitol, xilitol o sorbitol, azúcares, por ejemplo, manosa, lactosa, fructosa, glucosa, sucrosa o sacarosa, celulosa y derivados de celulosa, por ejemplo, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa (hiprolosa) , hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa) , mezclas y compuestos, respectivamente, de derivados de celulosa con otros excipientes (por ejemplo, dióxido de silicio, xantano, goma guar, carboximetilcelulosa sódica) , almidones naturales o modificados, por ejemplo, almidón de maíz o almidón de patata, dióxido de silicio y silicatos, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, silicato de calcio, y fosfatos, tales como fosfato de calcio y de magnesio.

Los excipientes adecuados para la estabilización de esomeprazol lábil a ácidos, en particular, son tampones con un valor de pH de 6 o superior, preferentemente entre pH 8 y 11, por ejemplo, mezclas de tampones que comprenden fosfato de sodio, hidrógenofosfato de sodio, dihidrógenofosfato de sodio, carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de de sodio, hidróxido de sodio, o combinaciones de los compuestos mencionados anteriormente.

Otros excipientes estabilizantes son compuestos orgánicos alcalinos que contienen nitrógeno, por ejemplo aminoácidos alcalinos, tales como los aminoácidos alcalinos naturales lisina o arginina, bases orgánicas simples tales como etilendiamina, etanolamina, propanolamina, etilenamina o etanolamina adicionalmente sustituidas en el átomo de nitrógeno, por ejemplo, N, N'-dibencil-etilenamina o colina, aminoazúcares, por ejemplo, meglumina, procaína (éster dietilaminoetil del ácido 4-aminobenzoico) , cloroprocaína o procainamida, y mezclas de los compuestos mencionados anteriormente.

Excipientes adicionales considerados son los diluyentes, por ejemplo, carbonato de calcio, sulfato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, caolín, carbonato de magnesio, talco, hidrógenofosfato de calcio, o cloruro de sodio, otros excipientes orgánicos que son adecuados como agentes aglutinantes y espesantes además de la carragenina, por ejemplo, goma guar, gelatina, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, tragacanto, alginato, carboximetilcelulosa cálcica o sódica, o xantano, disgregantes, que ayudan o refuerzan la propiedad correspondiente de la carragenina, por ejemplo, croscarmelosa,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica en forma de dosificación, de liberación rápida, oral, sólida, que comprende del 10%

al 40% en peso de esomeprazol y del 5% al 50% en peso de carragenina. 5

2. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho esomeprazol es esomeprazol en forma amoría.

3. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho esomeprazol es la sal 10 magnésica dihidratada de esomeprazol.

4. Composición farmacéutica, según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho esomeprazol es la sal magnésica trihidratada de esomeprazol.

5. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque dichas formas de dosificación se seleccionan del grupo que comprende un gránulo, un comprimido, un minicomprimido y una cápsula.

6. Composición farmacéutica, según la reivindicación 5, caracterizada porque dicha forma de dosificación es un 20 gránulo.

7. Composición farmacéutica, según la reivindicación 5, caracterizada porque dicha forma de dosificación es un minicomprimido.

8. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende, como mínimo, un excipiente.

9. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que además comprende, como excipiente, una mezcla tampón con un valor de pH superior a 6, 0. 30

10. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende del 25% al 35% en peso de dicho esomeprazol y del 9% al 20% en peso de carragenina.

11. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, recubierta con un polímero, que se 35 disuelve solamente a un valor de pH igual a 5, 0 o superior.

12. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en forma de cápsula, o comprimido, recubierto con un polímero, que se disuelve solamente a un valor de pH igual a 5, 0 o superior, que comprende, como mínimo, un gránulo, o minicomprimido, tal como se define en la reivindicación 5.

13. Composición farmacéutica, según la reivindicación 11 o la reivindicación 12, que comprende una capa intermedia de estabilización por debajo de dicho recubrimiento de polímero, que se disuelve solamente a un valor de pH igual a 5, 0, o superior.

14. Composición farmacéutica, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso como medicamento antiulceroso, o para su uso como medicamento para la prevención, o el tratamiento, de una enfermedad relacionada con el exceso de producción de ácido gástrico, en mamíferos, en particular, en seres humanos.