Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína.

La invención consiste en una nueva formulación de ibuprofeno y codeína en forma de comprimido que comprende como lubricante L-leucina en una concentración 4-15% para evitar que durante el procesode compresión la mezcla de formulación se pegue a los punzones ya otros elementos de la máquina de compresión.

La nueva formulación comprende, además, talco (0.5-5.0%) y celulosa microcristalina silicificada (30-80%). La formulación preferentemente se dispone en forma de un núcleo que comprende los principios activos y, entre otros, la L-leucina, parte del talco y la celulosa microcristalina silicificada; núcleo que se recubre con una composición abase de un co- polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo.Los comprimidos de la invención no presentan problemas de exfoliación, poseen una dureza adecuada con una friabilidad convenientepara permitir un posterior recubrimiento, ofrecen valores de disgregación inferiores a 5 minutos, con valores de disolución paraambos principios activos acordes con los previstos para comprimidos de liberación rápida.

Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína.

Ámbito de la invención La presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas mejoradas que comprenden ibuprofeno y codeína (como sustancias activas) , a su procedimiento de obtención y a su uso en terapia. El sector técnico al que se adscribe es el farmacéutico.

Estado de la Técnica El ibuprofeno pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) derivados del ácido arilpropiónico y posee actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Es una mezcla racémica de dos enantiómeros (S (+) y R (–) ) . Su nombre químico es ácido 2- (4-isobutil-fenil) propiónico.

El ibuprofeno es un principio activo que requiere relativamente altas dosificaciones y su compresión está dificultada por dos hechos: sus malas características de fluidez y su bajo punto de fusión.

La codeína es un analgésico opiáceo, con menor potencia que la morfina y con menor capacidad para producir adicción, se utiliza como antitusígeno, antidiarreico y analgésico, en este último caso, sola o asociada a AINES. Su nombre químico es 7, 8-dideshidro-4, 5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ol.

La asociación de estas dos sustancias activas se basa en que la suma de la analgesia obtenida es superior a la de sus componentes en forma individual. Por lo tanto, ante la falta de respuesta analgésica de un AINE en dolor leve a moderado, la OMS recomienda la combinación de un opioide débil como la codeína con un AINE, en este caso el ibuprofeno.

Sin embargo, se ha encontrado que las formulaciones farmacéuticas, que contienen una asociación de ibuprofeno y codeína presentan problemas durante el almacenamiento. Esto se observa especialmente en los comprimidos, que con el paso del tiempo, se decoloran y comienzan a disgregarse.

Los comprimidos a base de ibuprofeno y codeína son conocidos, por ejemplo, en ES2187566. Los problemas de estabilidad durante su almacenamiento que presentan dichos comprimidos, principalmente debido a la aparición de una coloración amarilla y a la tendencia a disgregarse que presentan con el paso del tiempo, son resueltos en dicha patente con la adición como excipiente de un lubricante a base de un aceite vegetal hidrogenado.

Una solución también utilizada con anterioridad para resolver el mismo problema se puede encontrar en ES2035086. En dicha patente los problemas de decoloración (amarilleo del comprimido) y de desintegración, al expandirse, agrietarse o fracturarse el mismo, con la consiguiente degradación de alguno de los integrantes de la combinación de principios activos, bien del ibuprofeno, bien de la codeína o, incluso, de ambos, se solucionan añadiendo como excipiente sales insolubles de carboximetil celulosa.

Obviamente, la resolución de los problemas de almacenamiento anteriormente enunciados, no puede ir en menoscabo de otros parámetros que hacen que la formulación sea aplicable de forma eficaz en terapia. Nos estamos refiriendo, por ejemplo, a que los excipientes que se utilicen para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento prolongado de los comprimidos, no deben retrasar, por ejemplo la disponibilidad de los principios activos. Para evitar posibles afecciones negativas de alguno de los excipientes seleccionados para mejorar la estabilidad de los comprimidos a base de ibuprofeno y codeína durante su almacenamiento, sobre la disponibilidad de los mismos, EP0220805 propone una tableta bifásica, en la que cada principio activo se formula por separado en su fase respectiva, añadiendo preferentemente celulosa microcristalina como compuesto lubricante que facilita la compresión directa, en cada una de dichas fases correspondientes a cada principio activo. La producción de estas formulaciones bifásicas, además de garantizar la estabilidad de los comprimidos producidos durante su almacenamiento, no perjudica su disponibilidad por parte del paciente que lo ingiere como parte de su tratamiento. Sin embargo, esta solución complica y encarece el proceso de fabricación de estos comprimidos al necesitar de etapas diferenciadas para formar cada fase de la tableta final.

Sin embargo, ninguna de la soluciones propuestas en el estado de la técnica, encaminadas a optimizar la estabilidad de los comprimidos durante su almacenamiento, soluciona un problema inherente al propio proceso de compresión, como es la tendencia de todas las formulaciones con lubricantes como los propuestos en el estado de la técnica: aceite vegetal hidrogenado, sales insolubles de carboximetil celulosa o celulosa microcristalina, el Lutrol micro 68 o el Lutrol micro 127, a presentar problemas de adhesión a los punzones, e incluso en las paredes de las matrices de la máquina de comprimir. Este problema disminuye el rendimiento del proceso de obtención de comprimidos al dañar los punzones de compresión y afectar a otras partes de la máquina de comprimir, de forma no deseada, así como provocar, en algunos casos, exfoliaciones en los comprimidos producidos (capping) .

El problema arriba mencionado aumenta, además, en el caso de comprimidos a base de pequeñas partículas de Ibuprofeno cuando se requiere una dosis por comprimido alta (400) , frente a las dosis habitualmente empleadas en farmacopea (200) . La ventaja de fabricar comprimidos con dosis altas de Ibuprofeno es facilitar la pauta de dosificación al ser necesario, por ejemplo, solo 1 comprimido diario, frente a los 2 ó 3 necesarios con las actuales dosis existentes en el mercado. Especialmente en pacientes con problemas de memoria, facilitar la pauta de prescripción es una ventaja adicional para su mejor tratamiento.

Descripción de las figuras Figura 1: Perfil de disolución de Ibuprofeno en la formulación propuesta en el Ejemplo 1.

Figura 2: Perfil de disolución de Codeína fosfato hemidrato en la formulación propuesta en el Ejemplo 1

Descripción general de la invención Para evitar el problema del “capping”, la presente invención, sin perder de vista el resto de parámetros que la formulación a base de ibuprofeno y codeína, debe cumplir, tales como:

- Dureza adecuada del comprimido -Estabilidad durante el almacenamiento (que no amarillee y que no se disgregue, ni cemente) -Grado de humedad del comprimido -Velocidad de disolución de cada principio activo -Tiempo de disgregación del comprimido -No interacción entre los principios activos y el resto de ingredientes de la formulación;

encontró de forma inesperada y sorprendente que, la L-leucina, como excipiente lubricante, evitaba la adhesión de la formulación a los componentes de la máquina de compresión durante la formación de los comprimidos, sin menoscabar el resto de características técnicas arriba indicadas, propias de las formulaciones en forma de comprimido. La incorporación de L-leucina a la formulación de ibuprofeno y codeína en comprimidos, no provocó amarilleo, ni retraso en la disgregación de los comprimidos durante su almacenamiento prolongado, ni afectó negativamente al resto de parámetros de la formulación anteriormente enumerados. En concreto, durante el almacenamiento de comprimidos con la formulación de la invención, en condiciones de elevada temperatura y humedad, no se produjo alteración significativa en la disolución de los principios activos, ni en la disgregación del propio comprimido.

Con la formulación de la presente invención, al utilizarse L-Leucina como lubricante, se resuelven los problemas de lubricación insuficiente, se produce mayor estabilidad en la disgregación de los comprimidos en condiciones de alta temperatura y humedad, puede usarse mayores concentraciones de lubricante sin afectar la liberación de los principios activos y se obtienen comprimidos con bajos tiempos de disgregación. Las formulaciones de la invención se pueden utilizar, además, con partículas de Ibuprofeno muy pequeñas que son las más difíciles de someter a compresión directa. Sin embargo, la presente invención no se limita al método de compresión directa, tanto si es en un solo paso, como si comprende más de uno, sino que se puede aplicar con otros métodos tales como, por ejemplo, la granulación por vía seca.

Asimismo, con la inclusión de la celulosa microcristalina silicificada (SMCC) , la formulación de la invención consigue mejorar la fluidez, obtener comprimidos que tienen buena uniformidad de peso (por tanto de principios activos) , baja friabilidad, y bajos tiempos de disgregación. Frente al uso extendido existente en el Estado de la Técnica de la celulosa microcristalina sin silicificar (MCC) que presenta peor fluidez, menor densidad aparente y produce comprimidos con menor dureza.

Es un objeto de la presente invención, por consiguiente, proporcionar... [Seguir leyendo]

1. Formulación en forma de comprimido que contiene ibuprofeno y codeína caracterizada por contener L-leucina en una concentración de entre el 4-15% del peso del comprimido.

2. Formulación según la reivindicación 1 en que la concentración de L-leucina oscila preferentemente entre el 5-10% del peso del comprimido.

3. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada por contener, además, talco en una concentración de entre 0.5-5.0% del peso del comprimido.

4. Formulación según la reivindicación 3 en la que el talco está presente preferentemente en un rango de concentración del 0.8-2.0% del peso del comprimido.

5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada por contener, además, celulosa microcristalina silicificada en una concentración de entre e.

2. 80% del peso del comprimido 6. Formulación según la reivindicación 5 caracterizada por que el rango de concentración de la celulosa microcristalina silicificada oscila preferentemente entre u.

3. 50%.

7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 en la que el rango de celulosa microcristalina silicificada:ibuprofeno es igual o superior a 0, 5, preferiblemente igual o superior a 0, 7.

8. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizada por comprender opcionalmente, además, cualquier otro excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente almidón glicolato sódico.

9. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada por que comprende un núcleo que contiene los siguientes principios activos: ibuprofeno y fosfato de codeína hemidrato, junto con los siguientes excipientes: Lleucina, talco, celulosa microcristalina silicificada y, opcionalmente, almidón glicolato sódico; y un recubrimiento de dicho núcleo.

10. Formulación según la reivindicación 9 caracterizada por que la composición de recubrimiento del núcleo comprende una dispersión al 30% de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) .

11. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 caracterizado por que la composición de recubrimiento del núcleo comprende, además, un compuesto seleccionado entre: talco, dióxido de titanio, polietilenglicol, simeticona y/o carboximetil celulosa sódica, o combinaciones de los mismos.

12. Procedimiento de fabricación de la formulación de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado por los siguientes pasos operados secuencialmente:

i. Tamizado, a través de tamiz de 1000 micras, del ibuprofeno y del almidón glicolato sódico ii. Mezclado de los productos previamente tamizados junto con codeína fosfato hemihidrato y celulosa cristalina silicificada durante 15 minutos. iii. Añadir a la mezcla anterior el 100% de talco y el 60% de la L-leucina y mezclar durante 5 minutos. iv. Precomprimir y granular los comprimidos obtenidos a través de malla de 1, 6 mm de apertura. v. Mezclar el granulado obtenido con el 40% restante de L-Leucina y mezclar durante 5 minutos. vi. Obtención final de los comprimidos de la mezcla anterior en máquina de comprimir rotativa. vii. Recubrimiento de los núcleos de los comprimidos de la etapa anterior mediante la aplicación de una suspensión de recubrimiento acuosa.

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Fig. 1

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Fig. 2

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

La lista de referencias citadas por el solicitante es, únicamente, para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido gran cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones y la OEP declina toda responsabilidad a este respecto.