Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos.

Una formulación en suspensión que comprende,

una formulación particulada que comprende un péptido insulinotrópico,

un disacárido, metionina, y un agentetamponante, en la que (i) el péptido insulinotrópico es el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), un derivado del GLP-1, un análogo del GLP-1, exenatida, un derivado de exenatida, o un análogo de exenatida, y (ii) la relación ponderalen porcentaje de péptido insulinotrópico a metionina + disacárido en partículas de la formulación particulada estácomprendida entre 1/10 y 10/1; y

un vehículo de suspensión de una sola fase no acuosa que consta esencialmente del 20% en pesoaproximadamente al 60% en peso aproximadamente de bencil benzoato y del 80% en peso aproximadamente al40% en peso aproximadamente de polivinilpirrolidona, el vehículo de suspensión que tiene una viscosidadcomprendida entre 12.000 aproximadamente y 18.000 poise aproximadamente a 33°C;

en la que el vehículo de suspensión presenta unas características de fluido viscoso, y la formulación particulada estádispersa en el vehículo.

Formulación en suspensión de péptidos insulinotrópicos y usos de los mismos

Campo técnico [0001] La presente invención está relacionada con la química orgánica, la formulación química, y la química de péptidos aplicada a la investigación y desarrollo farmacéutico. Los aspectos de la presente invención proporcionan formulaciones en suspensión de péptidos insulinotrópicos para su utilización en mamíferos y para el tratamiento de enfermedades o dolencias.

Antecedentes de la invención [0002] El péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) es una hormona importante y un fragmento de la molécula de proglucagón humano. El GLP-1 se metaboliza rápidamente mediante una peptidasa (dipeptidilpeptidasa IV o DPP-IV) . Un fragmento del GLP-1, la amida del péptido similar al glucagón 1 (7-36) (péptido insulinotrópico similar al glucagón, o GLIP) es un péptido gastrointestinal que potencia la liberación de insulina en concentraciones fisiológicas (Gutniak M., y col., N Engl J Med. 14 de mayo de 1992; 326 (20) :1316-22) . El GLP-1 y la amida del GLP1 (7-36) son incretinas. Las incretinas son hormonas gastrointestinales que provocan un incremento en la cantidad de insulina liberada procedente de las células beta después de comer.

La ingesta de comida, así como la estimulación del sistema nervioso simpático, estimulan la secreción de GLP-1 al intestino delgado de los mamíferos. Además, el GLP-1 estimula la producción y secreción de insulina, la liberación de somatostatina, la utilización de glucosa incrementando la sensibilidad a la insulina, y en estudios animales, también estimula la función y la proliferación de las células beta.

La amida del GLP-1 (7-36) y el GLP-1 (7-37) normalizan la hiperglucemia en ayunas en pacientes diabéticos de tipo 2 (Nauck, MA, y col., Diabet. Med 15 (11) : 937-45 (1998) ) .

La exendina-4 es un mimético de las incretinas (es decir, mimetiza los efectos fisiológicos de las incretinas) purificada a partir del veneno de Heloderma suspectum (Eng, J., y col., J. Biol. Chem. 267:7402-05 (1992) ) y presenta una relación estructural con la hormona incretina amida de GLP-1 (7-36) . La exendina-4 y la amida de la exendina (9-39) truncada interaccionan específicamente con el receptor del GLP-1 en células derivadas de insulinoma y en las membranas pulmonares (Göke R, y col., J Biol Chem. 268:19650-55 (1993) ) . La exendina-4 tiene una homología de aproximadamente el 53% con el GLP-1 humano (Pohl, M., y col., J Biol Chem. 273:9778-84 (1998) ) . A diferencia del GLP-1, no obstante, la exendina-4 es resistente a la degradación por DPP-IV. Una sustitución de una glicina confiere resistencia a la degradación por DPP-IV (Young, AA, y col., Diabetes 48 (5) : 102634 (1999) ) .

El documento WO 2006/083761 se refiere a disoluciones de disolvente/polímero como vehículos de suspensión, y un comunicado de prensa de Intarcia Therapeutics titulado "Intarcia Therapeutics anuncia los resultados finales de un estudio de fase 2 de Interferón Omega y ribavirina inyectable para el tratamiento de la hepatitis C genotipo 1" (NLV Partners Press Coverage Portfolio News, [en línea] 12 de abril de 2007) , se refiere al uso del dispositivo implantable Duros para el tratamiento de la hepatitis C.

Resumen de la invención [0007] La presente invención se refiere a formulaciones en suspensión que comprenden una formulación particulada y un vehículo de suspensión como se define en las reivindicaciones, así como a dispositivos que comprenden dichas formulaciones, a procedimientos de fabricación de dichos dispositivos, y a sus procedimientos de utilización.

En particular, la presente invención se refiere a una formulación en suspensión que comprende una formulación particulada que comprende un péptido insulinotrópico y uno o más estabilizantes seleccionados del grupo constituido por carbohidratos, antioxidantes, aminoácidos, tampones, y compuestos inorgánicos como se define en la reivindicación 1. La formulación en suspensión comprende un vehículo de suspensión de una sola fase no acuosa que comprende uno o más polímeros y uno o más disolventes. El vehículo de suspensión presenta características de fluido viscoso y la formulación particulada está dispersa en el vehículo.

La formulación en suspensión comprende una formulación particulada que comprende un péptido insulinotrópico, un disacárido (por ejemplo, sacarosa) , metionina, y un tampón (por ejemplo, citrato) , y un vehículo de suspensión de una sola fase no acuosa que comprende uno o más polímeros de pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona) y uno o más disolventes (por ejemplo, lauril lactato, alcohol laurílico, bencil benzoato, o sus mezclas como se define en la reivindicación 1) .

Ejemplos de péptidos insulinotrópicos incluyen pero no están limitados a, el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) , la exenatida, y sus derivados o análogos. En una forma de realización de la invención, el péptido insulinotrópico es la amida del GLP-1 (7 -36) . En otra realización de la invención, el péptido insulinotrópico es exenatida.

Las formulaciones particuladas de la presente invención comprenden un tampón, por ejemplo, seleccionado del grupo constituido por citrato, histidina, succinato, y sus mezclas.

Las formulaciones particuladas de la presente invención además pueden comprender un compuesto inorgánico, por ejemplo, seleccionado del grupo constituido por NaCl, Na2SO4, NaHCO3, KCl, KH2PO4, CaCl2, y MgCl2.

El uno o más estabilizantes en las formulaciones particuladas pueden comprender, por ejemplo, un carbohidrato seleccionado del grupo constituido por lactosa, sacarosa, trehalosa, manitol, celobiosa, y sus mezclas.

El uno o más estabilizantes en las formulaciones particuladas pueden comprender, por ejemplo, un antioxidante seleccionado del grupo constituido por metionina, ácido ascórbico, tiosulfato sódico, ácido etilendiamintetracético (EDTA) , ácido cítrico, cisteínas, tioglicerol, ácido tioglicólico, tiosorbitol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, y galato de propilo, y sus mezclas.

El uno o más estabilizantes en las formulaciones particuladas pueden comprender un aminoácido.

En una forma de realización, el disolvente del vehículo de suspensión de la presente invención se selecciona del grupo constituido por lauril lactato, alcohol laurílico, bencil benzoato, y sus mezclas. Un ejemplo de un polímero que se puede formular en el vehículo de suspensión es una pirrolidona (por ejemplo, polivinilpirrolidona) . En una forma de realización preferida, el polímero es pirrolidona y el disolvente es bencil benzoato.

La formulación en suspensión normalmente tiene un contenido de humedad total inferior al 10% en peso aproximadamente y en una forma de realización preferida inferior al 5% en peso aproximadamente.

Se puede utilizar un dispositivo implantable de administración de fármacos para que contenga y suministre la formulación en suspensión de la presente invención. En una forma de realización el dispositivo es un dispositivo de administración osmótica.

Las formulaciones en suspensión de la presente invención se pueden utilizar para tratar cualquiera de una serie de estados o dolencias patológicas en un sujeto en necesidad de tratamiento, por ejemplo, la diabetes tipo II. En una forma de realización, un dispositivo implantable de administración de fármacos suministra una formulación en suspensión de la presente invención a una velocidad sustancialmente uniforme durante un periodo de aproximadamente un mes a aproximadamente un año. El dispositivo se puede implantar, por ejemplo, subcutáneamente en una localización conveniente.

La presente invención también incluye procedimientos de fabricación de las formulaciones en suspensión, las formulaciones particuladas, los vehículos en suspensión, y los dispositivos de la presente invención como se describe en el presente documento.

Éstas y otras formas de realización de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a aquellos con conocimientos ordinarios en la materia en vista de la descripción del presente documento.

Breve descripción de las figuras [0022] Las Figuras 1A y 1B presentan las secuencias de dos ejemplos de péptidos insulinotrópicos: la Figura 1A, la amida del péptido similar al glucagón 1 (7-36) (amida del GLP-1 (7-36) ) (SEQ ID NO: 1) , y la Figura 1B, el péptido sintético de la exenatida (SEQ ID NO: 2) .

La Figura 2 presenta los datos para los pesos corporales medios del grupo de animales de ensayo tratados mediante la administración continua de exenatida procedente de un dispositivo DUROS® (ALZA Corporation, Mountain View CA,... [Seguir leyendo]

1. Una formulación en suspensión que comprende,

una formulación particulada que comprende un péptido insulinotrópico, un disacárido, metionina, y un agente tamponante, en la que (i) el péptido insulinotrópico es el péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) , un derivado del GLP1, un análogo del GLP-1, exenatida, un derivado de exenatida, o un análogo de exenatida, y (ii) la relación ponderal en porcentaje de péptido insulinotrópico a metionina + disacárido en partículas de la formulación particulada está comprendida entre 1/10 y 10/1; y

un vehículo de suspensión de una sola fase no acuosa que consta esencialmente del 20% en peso aproximadamente al 60% en peso aproximadamente de bencil benzoato y del 80% en peso aproximadamente al 40% en peso aproximadamente de polivinilpirrolidona, el vehículo de suspensión que tiene una viscosidad comprendida entre 12.000 aproximadamente y 18.000 poise aproximadamente a 33°C;

en la que el vehículo de suspensión presenta unas características de fluido viscoso, y la formulación particulada está dispersa en el vehículo.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el péptido insulinotrópico es la amida del GLP-1 (7-36) .

3. La formulación de la reivindicación 1, en la que el péptido insulinotrópico es el péptido exenatida sintético que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.

4. La formulación en suspensión de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la relación ponderal en porcentaje de péptido insulinotrópico a metionina + disacárido en partículas de la formulación particulada está comprendida entre 1/5 y 5/1.

5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el agente tamponante se selecciona del grupo constituido por citrato, histidina, succinato, y sus mezclas.

6. La formulación de la reivindicación 5, en la que el agente tamponante es un citrato.

7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el disacárido se selecciona del grupo constituido por lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, y sus mezclas.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la formulación particulada es una preparación de partículas secadas por pulverización.

9. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la formulación particulada se prepara mediante un procedimiento que comprende liofilización.

10. La formulación de la reivindicación 1-9, en la que el vehículo comprende el 50% de disolvente aproximadamente y el 50% de polímero aproximadamente.

11. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que la formulación en suspensión tiene un contenido de humedad total inferior o igual al 10% en peso aproximadamente.

12. Un dispositivo de administración osmótica, que comprende la formulación en suspensión de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. La formulación en suspensión de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su utilización en un procedimiento de tratamiento de la diabetes tipo 2 en un sujeto que necesite dicho tratamiento, el procedimiento que comprende la administración de la formulación en suspensión desde un dispositivo de administración osmótica a una velocidad sustancialmente uniforme durante un periodo de entre un mes aproximadamente y un año aproximadamente.

14. La formulación para su uso según la reivindicación 13, en la que el péptido insulinotrópico es la amida del GLP1 (7-36) y la administración de la formulación en suspensión en el procedimiento es a una velocidad sustancialmente uniforme comprendida entre 100 μg/día aproximadamente y 600 μg/día aproximadamente.

15. La formulación para su uso según la reivindicación 13, en la que el péptido insulinotrópico es la amida del GLP1 (7-36) y la administración de la formulación en suspensión en el procedimiento es a una velocidad sustancialmente uniforme comprendida entre 5 μg/día aproximadamente y 160 μg/día aproximadamente.

16. Un procedimiento para la fabricación de un dispositivo de administración osmótica que comprende la carga de la formulación en suspensión de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en un depósito del dispositivo de administración osmótica.