Vehículos viscosos biocompatibles de fase única no acuosos y procedimientos para su preparación.

Dispositivo de administración de fármaco implantable, que comprende un vehículo viscoso biocompatible no acuoso de fase única que puede mantener en suspensión un agente beneficioso y dispensar de manera homogénea el agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado a temperatura corporal,

comprendiendo dicho vehículo por lo menos dos componentes seleccionados de entre el grupo constituido por un solvente, un surfactante y un polímero, en el que el solvente es seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de ácido carboxílico, alcoholes polihídricos, ácidos grasos, aceites, carbonato de propileno, alcohol laurílico, y ésteres de ácidos polihídricos, el surfactante es seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de alcoholes polihídricos, aceite de ricino etoxilado, polisorbatos, ésteres o éteres de alcoholes saturados, y copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno, y el polímero es la polivinilpirrolidona, y un agente beneficioso suspendido en el interior del vehículo biocompatible no acuoso de fase única, en el que el agente beneficioso es una proteína.

Vehículos viscosos biocompatibles de fase única no acuosos y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención La presente invención se refiere a unos vehículos viscosos biocompatibles no acuosos estables de fase única capaces de mantener en suspensión agentes beneficiosos y dispersar uniformemente dichos agentes a unas tasas de flujo bajas y más particularmente a formulaciones estables de agentes beneficiosos mezcladas uniformemente en vehículos viscosos biocompatibles no acuosos estables de fase única.

Referencias Se indican las siguientes referencias mediante números entre corchetes ([ ]) en base a su relevancia en la memoria.

1. Wang, et al., J. Parenteral Sci. Tech., 42 : S4-S26 (1988) .

2. Desai, et al., J. Am. Chem. Soc., 116:9420-9422 (1994) .

3. Chang, et al., Pharm. Tech., 80-84 (En. 1996) .

4. Manning, et al., Pharm. Res., 6:903-918 (1989)

5. Hageman, Drug. Dev. Ind. Pharm., 14 :2047-2070 (1988) .

6. Bell, et.al., Biopolymers, 35 :201-209 (1995) .

7. Zhang, et al., Pharm Res., 12 :1447-1452 (1995) .

8. PLS solicitud publicada 98/00158

9. PLS solicitud publicada 98/16250

10. Knepp, et al., Pharm. Res., 15 (7) 1090-1095 (1998) .

11. PLS solicitud publicada 98/00157

12. PLS solicitud publicada 98/00152

13. Patente US nº 5.540.912

14. Patente US nº 5.571.525

15. Patente US nº 5.512.293

16. PLS solicitud publicada 96/40049

17. Yu, et al., J. Pharm. Sci., 85:396-401 (1996) .

18. Mitchell, et al., Patente US nº 5.411.951 (1995) .

19. Brooks, et al., Patente US nº 5.352.662 (1994) .

20. Geller, L., Patente US nº 3.869.549 (1975) .

21. Larsen, et al., PLS Publicación nº WO95/34285 (1995) .

22. Knepp, et al., J. Pharm. Sci. Tech., 50: 163-171 (1996) .

23. Patente US nº 5.614.221

24. Patente US nº 4.594.108

25. Patente US nº 5.300.302

26. Patente US nº 4.588.614

27. Patente US nº 4.310.516

28. Patente US nº 5.635.213

29. EP 379.147

Antecedentes de la invención Los péptidos, polipéptidos, proteínas y otras sustancias proteicas (por ejemplo, virus, anticuerpos) a las que se hace referencia colectivamente en la presente memoria como proteínas, tienen una gran utilidad como fármacos en la prevención, tratamiento y diagnóstico de enfermedades. Las proteínas son activas naturalmente en medios acuosos. De esta manera, las formulaciones preferidas de proteínas se han preparado en soluciones acuosas. Sin embargo, las proteínas son sólo marginalmente estables en soluciones acuosas. Por lo tanto, las proteínas farmacéuticas presentan a menudo unas vidas medias cortas en condiciones ambientales o necesitan refrigeración. Además, muchas proteínas presentan sólo una solubilidad limitada en soluciones acuosas. Incluso cuando son solubles a altas concentraciones, son propensas a sufrir agregación y precipitación.

Como las proteínas se pueden degradar fácilmente, el método estándar para la administración de tales compuestos ha sido las inyecciones diarias. Las proteínas se pueden degradar a través de diversos mecanismos, incluyendo desamidaciones de la asparagina y la glutamina; oxidación de la metionina y, en menor grado, triptófano, tirosina e histidina; hidrólisis de los enlaces peptídicos; intercambio de disulfuros y racemización de residuos de aminoácidos quirales [1-7]. El agua es un reactivo presente en casi todas estas vías de degradaciones. Además, el agua actúa como un viscosante, lo cual facilita el desdoblamiento y la agregación irreversible de las proteínas. Ya que el agua es un componente participante en casi todas las vías de degradación de las proteínas, la reducción de la solución acuosa de proteína en un polvo seco proporciona una metodología de formulación alternativa para mejorar la estabilidad de las proteínas farmacéuticas.

Una aproximación a la estabilización de las proteínas es secarlas utilizando varias técnicas, incluyendo secado por congelación, secado por aspiración, liofilización y desecación. Las proteínas secas se almacenan como polvos secos hasta que se requiere su utilización.

Un serio inconveniente del secado de proteínas es que a menudo se desearía utilizar las proteínas en alguna especie de forma fluida. Las inyecciones parenterales y la utilización de dispositivos de administración de fármacos para una liberación sostenida de los fármacos son dos ejemplos de las aplicaciones en las que se desearía la utilización de las proteínas en forma fluida. Para las inyecciones, las proteínas secas deben ser reconstituidas, añadiendo unas etapas adicionales que consumen tiempo y en las que puede darse una contaminación y la exposición de la proteína a unas condiciones potencialmente desestabilizadoras [7]. Para los dispositivos de liberación de fármacos las formulaciones de proteínas deben permanecer estables durante largos periodos de tiempo a temperatura ambiente y mantener su fluidez durante el periodo de vida esperado del dispositivo.

Las formulaciones de soluciones de péptidos/proteínas en solventes no acuosos polares apróticos tales como DMSO y DMF han demostrado que son estables a temperaturas elevadas durante largos periodos de tiempo [8]. Sin embargo, dichas formulaciones basadas en solventes no son utilizables con todas las proteínas ya que muchas proteínas presentan una solubilidad baja en dichos solventes. Cuanto más baja sea la solubilidad de la proteína en la formulación, más solvente se deberá utilizar para la liberación de una cantidad específica de proteína. Las soluciones de concentración baja pueden ser útiles para las inyecciones, pero pueden no ser útiles para liberaciones prolongadas a tasas de liberación bajas.

Las proteínas se han formulado para la administración utilizando perfluorodecalina [9, 10], metoxifurano [9], altas concentraciones de agua [11], polietilenglicol [12], PLGA [13, 14], mezclas de etilenvinilacetato/polivinilpirrolidona [15], PEG400/povidona [16]. Sin embargo, dichas formulaciones no demostraron que retuvieran una suspensión uniforme de proteínas en un vehículo viscoso durante largos periodos de tiempo.

Muchos compuestos biológicamente activos se degradan con el tiempo en una solución acuosa. Los vehículos en los que las proteínas no se disuelven sino que más bien se mantienen en suspensión, pueden ofrecer a menudo una estabilidad química mejorada. Además, puede resultar provechoso mantener en suspensión el agente beneficioso en un vehículo cuando el agente presenta una solubilidad baja en el vehículo deseado. Sin embargo, las suspensiones pueden presentar una estabilidad física pobre debido a la sedimentación y aglomeración del agente beneficioso en suspensión. Los problemas con los vehículos no acuosos tienden a agravarse a medida que se aumenta la concentración del compuesto activo.

Se han investigado proteínas dispersadas en polvo o péptidos en vehículos lipídicos para producir formulaciones de liberación sostenida parenterales [17, 21]. Los vehículos utilizados fueron varios aceites vegetales (sésamo, soja, cacahuete, etc.) o bien sintéticos (por ejemplo, Miglyol) gelificados con ésteres de aluminio de ácidos grasos tales como estearatos de aluminio (mono, di- o tri-) , o con un éster poliglicerol. A pesar de que teóricamente dichos vehículos podrían evitar la desnaturalización de la solución y proteger el fármaco de la degradación química acuosa, dichos vehículos son inestables a temperaturas más elevadas. El almacenamiento de aceites vegetales líquidos a temperatura ambiente tiene como resultado la formación de especies reactivas tales como ácidos grasos libres y peróxidos (un proceso que se acelera por la presencia de trazas de varios iones metálicos tales como cobre o hierro que pueden filtrarse a partir de algunos dispositivos implantables) . Dichos peróxidos no sólo afectan adversamente a la estabilidad de la proteína [22] sino que también serían tóxicos cuando se administren directamente, por ejemplo, al sistema nervioso central de una persona o un animal.

La liberación sostenida de fármacos presenta muchas ventajas. La utilización de dispositivos implantables asegura el cumplimiento por el paciente, ya que el dispositivo de liberación presenta sello de garantía. Con una inserción del dispositivo, mejor que inyecciones diarias, se reduce la irritación de la zona, se disminuyen los riesgos laborales para los médicos mejorando la relación coste eficacia a través de la reducción de gastos de equipos para las inyecciones repetidas, se reducen los riesgos de eliminación de residuos y se mejora la eficacia a través de una liberación... [Seguir leyendo]

1. Dispositivo de administración de fármaco implantable, que comprende un vehículo viscoso biocompatible no acuoso de fase única que puede mantener en suspensión un agente beneficioso y dispensar de manera homogénea el agente beneficioso durante un periodo de tiempo prolongado a temperatura corporal, comprendiendo dicho vehículo por lo menos dos componentes seleccionados de entre el grupo constituido por un solvente, un surfactante y un polímero, en el que el solvente es seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de ácido carboxílico, alcoholes polihídricos, ácidos grasos, aceites, carbonato de propileno, alcohol laurílico, y ésteres de ácidos polihídricos, el surfactante es seleccionado de entre el grupo constituido por ésteres de alcoholes polihídricos, aceite de ricino etoxilado, polisorbatos, ésteres o éteres de alcoholes saturados, y copolímeros en bloque de poliexietileno poliexipropileno, y el polímero es la polivinilpirrolidona, y un agente beneficioso suspendido en el interior del vehículo biocompatible no acuoso de fase única, en el que el agente beneficioso es una proteína.

2. Sistema de administración según la reivindicación 1, en el que el éster de ácido carboxílico es el lactato de laurilo.

3. Dispositivo de administración según la reivindicación 1, en el que el vehículo comprende tres componentes 20 seleccionados de entre el grupo constituido por solvente, surfactante y polímero.

4. Dispositivo de administración según la reivindicación 3, en el que las proporciones de los componentes se encuentran en el intervalo de 30% a 50% para el solvente, 5% a 20% para el surfactante, y 5% a 60% para el polímero.

5. Dispositivo de administración según la reivindicación 3, en el que el polímero es la polivinilpirrolidona el surfactante es el glicerol monolaureato, y el solvente es el lactato de laurilo.

6. Dispositivo de administración según la reivindicación 3, en el que el polímero es la polivinilpirrolidona, el 30 surfactante es el polisorbato, y el solvente es el lactato de laurilo.

7. Dispositivo de administración según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo comprende un antioxidante.

8. Dispositivo de administración según la reivindicación 7, en el que dicho antioxidante es seleccionado de entre el grupo constituido por tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado y galato de propilo.

9. Dispositivo de administración según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la tasa de flujo del 40 dispositivo para el cuerpo es de 0, 3 a 100 il/día.

10. Dispositivo de administración según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el vehículo comprende un polímero, un surfactante, y un solvente, y las proporciones de los componentes son seleccionadas de entre el grupo constituido por polímero de 5% a 60%, surfactante de 5% a 20%, y solvente de 30% a 50%.