Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas.

Solvato cristalino de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1h-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2h-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas.

Campo técnico

La presente invención se refiere a dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, sus solvatos y modificaciones cristalinas de los mismos, así como sus usos médicos y procesos de fabricación.

Técnica previa 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona (I)

se describió por primera vez en las solicitudes de patente internacional PCT/EP2008/003473, registrada el 29 de abril de 2008 (WO 2009/006959) , y PCT/EP2008/005508, registrada el 4 de julio de 2008 (WO 2009/007074) .

En el documento PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006959) 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona se denomina compuesto “A229”. El ejemplo 38 del documento PCT/EP2008/003473 describe una primera forma de sintetizar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona. Se mencionan p-toluensulfonato y fosfato como posibles formas salinas. Además, el ejemplo 39 del documento PCT/EP2008/003473 (WO 2009/006959) describe una forma alternativa de sintetizar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3ºna. El Ejemplo 1 del documento PCT/EP2008/005508 (WO 2009/007074) describe la misma primera forma de sintetizar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y también menciona p-toluensulfonato y fosfato como posibles formas salinas. El Ejemplo 2 del documento PCT/EP2008/005508 (WO 2009/007074) se refiere a sulfato, mesilato, besilato, tosilato, fumarato y maleato como formas salinas adicionales.

Ambos documentos de la técnica previa no indican nada acerca de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona como una sal de dihidrogenofosfato y tampoco mencionan formas polimórficas, modificaciones cristalinas o similares de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

Otra técnica previa es el documento WO 2007/065518, que desvela moduladores met-quinasa.

Ciertas formas cristalinas, es decir, morfológicas o polimórficas de compuestos farmacéuticos pueden ser interesantes para aquellos que estén involucrados en el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticas apropiadas. Esto es porque si cierta forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos y de estabilidad, la dosis exacta usada o medida puede que no sea comparable entre un lote y otro. Una vez que un compuesto farmacéutico se produce para su uso, es importante verificar la forma morfológica o polimórfica proporcionada en cada forma de dosificación para asegurar que el proceso de producción proporciona la misma forma y que se incluye la misma cantidad de fármaco en cada dosificación. Por consiguiente, es imprescindible asegurar que está presente una única forma morfológica o polimórfica o bien una combinación conocida de formas morfológicas o polimórficas. Además, ciertas formas morfológicas o polimórficas pueden mostrar una estabilidad termodinámica mejorada y pueden ser más adecuadas que otras formas morfológicas o polimórficas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas.

Descripción de la invención La presente invención tiene el objetivo de proporcionar nuevas formas salinas de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5 (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona así como nuevas formas polimórficas de la misma.

El objetivo de la presente invención se ha alcanzado sorprendentemente en otro aspecto al proporcionar un solvato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3ºna, preferentemente hidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

Se ha descubierto que dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]bencil}-2H-piridazin-3-ona es capaz de formar solvatos en modificaciones cristalinas. Ejemplos de dichos solvatos incluyen solvatos de agua, solvatos de alcoholes, como metanol, etanol, propan-1-ol o propan-2-ol; solvatos de ésteres orgánicos como acetato de etilo; solvatos de nitrilos como acetonitrilo; solvatos de cetonas como acetona o butanona; solvatos de éteres como tetrahidrofurano (THF) y solvatos de hidrocarburos clorados como cloroformo y solvatos de hidrocarburos como n-heptano o tolueno. Los solvatos preferidos se forman con disolventes polares, preferentemente agua, alcoholes, ésteres orgánicos, nitrilos, cetonas y éteres.

Preferentemente, dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}2H-piridazin-3-ona forma anhidratos y solvatos con agua, acetona, tetrahidrofurano, metanol, acetato de etilo o nheptano en modificaciones cristalinas que a través del disolvente enlazado junto con dihidrogenofosfato de 6- (1metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona forman la estructura cristalina. La relación molar del disolvente respecto a dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona puede variar, como saben los expertos en la materia. Preferentemente, la relación molar se encuentra entre 0, 25:1 y 2, 5:1, más preferentemente entre 0, 5:1 y 1:1, más preferentemente 1:1 (n-heptano solvato 1/15:1) . Se debe entender que los anhidratos y solvatos presentes de la invención pueden contener agua no enlazada, es decir agua distinta del agua de cristalización.

Por tanto, en una realización preferida un solvato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, preferentemente hidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona, se proporciona en sus modificaciones cristalinas.

El objetivo de la presente invención se ha alcanzado sorprendentemente en otro aspecto al obtener un anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

En una realización preferida, el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona se proporciona en su modificación cristalina A1, la cual se caracteriza por picos DRX que comprenden 3, 2°, 6, 5°, 9, 8° y 13, 1° 2θ (todos ± 0, 1° 2θ, usando radiación Cu-Kα1) .

En una realización preferida, el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona se proporciona en su modificación cristalina A1, la cual se caracteriza por picos DRX que comprenden 18, 4°, 18, 8°, 23, 7°, 24, 2°, 26, 4° y 28, 2° 2θ (todos ± 0, 1° 2θ, usando radiación CuKα1) .

En una realización preferida, el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona se proporciona en su modificación cristalina A1, la cual se caracteriza por picos DRX que comprenden 14, 4°, 15, 8°, 17, 5°, 19, 5° y 21, 9° 2θ (todos ± 0, 1° 2θ, usando radiación Cu-Kα1) .

En una realización preferida, el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-iletoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona se obtiene en su modificación cristalina A1, la cual se caracteriza por los siguientes datos DRX:

Forma A1: (continuación)

Nº de pico d/Å °2 ( radiación Cu-K ) 0, 1° Índices (h, k, l)

1 27, 45 3, 2 (2, 0, 0)

2 13, 62 6, 5 (4, 0, 0)

3 9, 02 9, 8 (6, 0, 0)

4 6, 75 13, 1 (8, 0, 0)

5 6, 15 14, 4 (-2, 0, 2)

6 5, 59 15, 8 (-6, 0, 2)

7 5, 07 17, 5 (-8, 0, 2)

8 4, 81 18, 4 (9, 1, 0)

9 4, 72 18, 8 (-9, 1, 1)

10 4, 55 19, 5 (6, 0, 2)

11 4, 06 21, 9 (8, 0, 2)

12 3, 75 23, 7 (11, 1, 1)

13 3, 68 24, 2 (2, 2, 1)

14 3, 37 26, 4 (3, 1 3)

15 3, 16 28, 2 (-15, 1, 2)... [Seguir leyendo]

1. Solvato cristalino de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]bencil}-2H-piridazin-3-ona.

2. Anhidrato cristalino de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-25 il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en su modificación cristalina A1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 3, 2º, 6, 5º, 9, 8º y 13, 1º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

4. El compuesto de la reivindicación 2 en su modificación cristalina A1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 18, 4°, 18, 8°, 23, 7°, 24, 2°, 26, 4°, y 28, 2° 2θ Y (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

5. El compuesto de la reivindicación 2 en su modificación cristalina A1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 14, 4°, 15, 8°, 17, 5°, 19, 5°, y 21, 9° 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 5 en su modificación cristalina A1, el cual está caracterizado por los siguientes datos de DRX:

Forma A1:

7. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado por ser el hidrato cristalino de dihidrogenofosfato de 6- (1metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

8. El compuesto de la reivindicación 7, caracterizado por ser el dihidrato cristalino de dihidrogenofosfato de 6- (1metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en su modificación cristalina H1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 3, 1º, 9, 4º y 18, 8º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

10. El compuesto de la reivindicación 8 en su modificación cristalina H1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 19, 1º, 22, 8º y 26, 4º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

Nº de pico d/Å °2 (radiación Cu-K ) 0, 1°

1 27, 45 3, 2

2 13, 62 6, 5

3 9, 02 9, 8

4 6, 75 13, 1

5 6, 15 14, 4

6 5, 59 15, 8

7 5, 07 17, 5

8 4, 81 18, 4

9 4, 72 18, 8

10 4, 55 19, 5

11 4, 06 21, 9

12 3, 75 23, 7

13 3, 68 24, 2

14 3, 37 26, 4

15 3, 16 28, 2

11. El compuesto de la reivindicación 8 en su modificación cristalina H1, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 14, 4º, 15, 0º y 17, 8º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

12. El compuesto de la reivindicación 8 en su modificación cristalina H1, el cual está caracterizado por picos de 10 DRX que comprenden 14, 7º, 18, 6º, 23, 2º, 23, 8º, 26, 8º y 27, 6º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de la 8 a la 12 en su modificación cristalina H1, el cual se caracteriza por los siguientes datos de DRX:

Forma H1:

Nº de pico d/Å °2 (radiación Cu-K ) 0, 1°

1 28, 42 3, 1

2 9, 40 9, 4

3 6, 13 14, 4

4 6, 01 14, 7

5 5, 89 15, 0

6 4, 97 17, 8

7 4, 77 18, 6

8 4, 71 18, 8

9 4, 64 19, 1

10 3, 89 22, 8

11 3, 83 23, 2

12 3, 73 23, 8

13 3, 38 26, 4

14 3, 33 26, 8

15 3, 22 27, 6

14. Dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin3-ona en su modificación cristalina NF3, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 15, 3º, 16, 7º, 21, 6º y 23.1° 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

15. El compuesto de la reivindicación 14 en su modificación cristalina NF3, el cual está caracterizado por los siguientes datos de DRX:

16. El compuesto de la reivindicación 7 en su modificación cristalina NF5, el cual está caracterizado por picos de DRX que comprenden 13, 9º, 15, 7º, 16, 6º, 17, 3º, 19, 8º y 22, 1º 2θ (todos ± 0, 1º 2θ, utilizando radiación Cu-Ka1) .

17. El compuesto de la reivindicación 16 en su modificación cristalina NF5, el cual está caracterizado por los siguientes datos de DRX:

Forma NF3:

Nº de pico d/Å °2 (radiación Cu-K ) 0, 1°

1 27, 30 3, 2

2 13, 62 6, 5

3 9, 02 9, 8

4 6, 71 13, 2

5 6, 11 14, 5

6 5, 79 15, 3

7 5, 57 15, 9

9 5, 32 16, 7

9 5, 05 17, 5

10 4, 81 18, 4

11 4, 58 19, 4

12 4, 12 21, 6

13 4, 04 22, 0

14 3, 84 23, 1

15 3, 75 23, 7

16 3, 69 24, 1

17 3, 37 26, 4

18 3, 16 28, 3

Forma NF5:

Nº de pico d/Å °2 (radiación Cu-K ) 0, 1°

1 28, 54 3, 1

2 9, 41 9, 4

3 6, 37 13, 9

(continuación)

Nº de pico d/Å °2 (radiación Cu-K ) 0, 1°

4 6, 10 14, 5

5 5, 98 14, 8

6 5, 82 15, 2

7 5, 62 15, 7

9 5, 32 16, 6

9 5, 13 17, 3

10 4, 96 17, 9

11 4, 80 18, 5

12 4, 69 18, 9

13 4, 63 19, 2

14 4, 48 19, 8

15 4, 02 22, 1

16 3, 90 22, 8

17 3, 85 23, 1

18 3, 73 23, 9

19 3, 38 26, 3

20 3, 32 26, 8

21 3, 23 27, 6

18. Uso de al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 para la preparación de un medicamento.

19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas, que están causadas, mediadas y/o se propagan por la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, particularmente por la inhibición de tirosina quinasas, preferentemente Met-quinasa.

20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18 para el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas del grupo consistente en: “cáncer, tumor, tumores malignos, tumores benignos, tumores sólidos, sarcomas, carcinomas, trastornos hiperproliferativos, carcinoides, sarcomas de Ewing, sarcomas de Kaposi, tumores cerebrales, tumores originados en el cerebro y/o el sistema nervioso y/o las meninges, gliomas, glioblastomas, neuroblastomas, cáncer de estómago, cáncer renal, carcinomas de células renales, cáncer de próstata, carcinomas de próstata, tumores del tejido conjuntivo, sarcomas de tejidos blandos,

tumores de páncreas, tumores hepáticos, tumores de cabeza, tumores de cuello, cáncer de laringe, cáncer esofágico, cáncer de tiroides, osteosarcomas, retinoblastomas, timoma, cáncer de testículo, cáncer de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar microcítico, carcinomas bronquiales, cáncer de mama, carcinomas de mama, cáncer intestinal, tumores colorrectales, carcinomas de colon, carcinomas de recto, tumores ginecológicos, tumores de ovario/tumores ováricos, cáncer de útero, cáncer de cuello uterino, carcinomas de cuello uterino, cáncer de cuerpo uterino, carcinomas de corpus, carcinomas de endometrio, cáncer de vejiga urinaria, cáncer del tracto genitourinario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, tumores epiteliales, carcinoma epitelial escamoso, basaliomas, espinaliomas, melanomas, melanomas intraoculares, leucemias, leucemia monocítica, leucemias crónicas, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfática crónica, leucemias agudas, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfática aguda y/o linfomas”.

21. El uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reclamaciones de la 18 a la 20, en el que el medicamento mencionado comprende al menos un principio farmacológicamente activo adicional.

22. El uso tal y como se reivindica en cualquiera de las reclamaciones de la 18 a la 20, en el que el medicamento se aplica antes y/o durante y/o después del tratamiento con al menos un principio farmacológicamente activo adicional.

23. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un principio farmacológicamente activo adicional diferente de los compuestos tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17.

24. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina A1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 6 que comprende las etapas:

(a) disolver o dispersar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2Hpiridazin-3-ona (base libre) o una o más sales de la misma en un disolvente o mezcla de disolventes, preferentemente 2-propanol o cloroformo, opcionalmente bajo agitación,

(b) convertir 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o más sales de la misma en la correspondiente sal de dihidrogenofosfato mediante la adición de una solución acuosa o etanólica de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación,

(c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) a temperatura ambiente durante una o más horas o días, preferentemente durante 1 o 2 horas,

(d) recuperar el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtración, opcionalmente lavar posteriormente con un disolvente o mezcla de disolventes, y opcionalmente secar a continuación, preferentemente al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente a 70ºC.

25. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina A1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 6, que comprende las etapas:

(a) dispersar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o más sales de la misma en un disolvente o mezcla de disolventes, preferentemente en agua, y la adición de una solución acuosa de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación,

(b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura elevada T1, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente a 50ºC, opcionalmente bajo agitación, y enfriar la solución resultante, preferentemente hasta entre 0ºC y 40ºC, más preferentemente hasta 20ºC, opcionalmente bajo agitación, antes de diluirla con un disolvente o una mezcla de disolventes, preferentemente acetona, opcionalmente bajo agitación,

(c) agitar la dispersión resultante de la etapa (b) entre 0ºC y 40ºC, preferentemente 10ºC, hasta que la cristalización se complete y/o incubarla a temperatura ambiente durante una o más horas o días, opcionalmente bajo agitación,

(d) recuperar el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtración, opcionalmente enfriar la dispersión resultante de la etapa (c) hasta entre 0ºC y 20ºC, preferentemente 5ºC, previamente a la filtración opcionalmente bajo agitación, lavar posteriormente de forma opcional con un disolvente o mezcla de disolventes, preferentemente acetona, y posteriormente secar opcionalmente, preferentemente al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 70ºC,

(e) opcionalmente, hervir los cristales secos resultantes de la etapa (d) en un disolvente o mezcla de disolventes, preferentemente etanol, en forma de dispersión durante uno o más minutos, preferentemente 30 minutos, y recuperarlos por filtración de la dispersión caliente.

26. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina A1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 3 a la 6 que comprende las etapas:

(a) dispersar 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona (base libre) o una o más sales de la misma en una mezcla de disolventes, preferentemente en mezclas agua:acetona, y la adición de una solución acuosa de ácido fosfórico, opcionalmente bajo agitación,

(b) calentar la dispersión resultante de la etapa (a) a temperatura elevada T1, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente a 55ºC, opcionalmente bajo agitación, y enfriar la solución resultante, preferentemente entre 0ºC y 50ºC, opcionalmente bajo agitación, con una velocidad de enfriamiento definida, preferentemente 0, 1-1 K/min, más preferentemente 0, 1-0, 3 K/min, opcionalmente bajo agitación, hasta que empiece la cristalización,

(c) enfriar adicionalmente la dispersión resultante de la etapa (b) preferentemente hasta entre -20ºC y 0ºC, más preferentemente hasta -10ºC, opcionalmente bajo agitación, con una velocidad de enfriamiento definida, preferentemente 0, 1-1 K/min, más preferentemente 0, 1-0, 3 K/min, opcionalmente bajo agitación,

(d) agitar la dispersión resultante de la etapa (c) entre -20ºC y 40ºC, preferentemente -10º C, hasta completar la cristalización,

(e) recuperar el anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona cristalizado por filtración, opcionalmente lavar posteriormente con un disolvente o una mezcla de disolventes, preferentemente acetona, y opcionalmente secar a continuación, preferentemente al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 70ºC.

27. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina H1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 13 que comprende las etapas:

(a) esparcir la modificación cristalina A1 de anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona sobre una superficie, preferentemente una superficie bordeada de un contenedor, más preferentemente de una placa Petri, e incubarla posteriormente en un desecador sellado con agua o mezclas de disolventes acuosos durante uno o más días o semanas.

28. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina H1 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 9 a la 13 que comprende las etapas:

(a) dispersar la modificación cristalina A1 de anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más disolventes, preferentemente una mezcla binaria, donde los disolventes se seleccionan preferentemente del grupo consistente en: "agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, THF y acetonitrilo", opcionalmente bajo agitación, y agitar la dispersión resultante a temperatura elevada T1, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 50ºC, durante uno o más días o semanas,

(b) recuperar el dihidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtración, opcionalmente lavar posteriormente con un disolvente o mezcla de disolventes, y opcionalmente secar a continuación, preferentemente al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 70ºC.

29. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina NF3 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 14 a la 15 que comprende las etapas:

(a) dispersar la modificación cristalina A1 de anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla de dos o más disolventes, preferentemente una mezcla binaria, donde los disolventes se seleccionan preferentemente del grupo consistente en: "agua, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, THF, acetonitrilo y 1, 4-dioxano", opcionalmente bajo agitación, y posteriormente evaporar la mezcla de dos o más disolventes a temperatura ambiente o temperatura elevada T1, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 50ºC, hasta que ocurra la cristalización,

(b) recuperar el hidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona precipitado por filtración, opcionalmente lavar posteriormente con un disolvente o mezcla de disolventes, y opcionalmente secar a continuación, preferentemente al vacío, opcionalmente a temperatura elevada T2, preferentemente entre 30ºC y 95ºC, más preferentemente 70ºC.

30. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina NF5 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 17 que comprende las etapas:

(a) disolver la modificación cristalina A1 de anhidrato de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3[5- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona en una mezcla binaria de disolventes, preferentemente agua:metanol, más preferentemente en una relación 1:1 (v:v) , y evaporar rápidamente la mezcla de disolventes a temperatura elevada, preferentement.

4. 80ºC, más preferentemente 60ºC, al vacío hasta obtener un precipitado,

(b) opcionalmente esparcir el precipitado obtenido del paso (a) en forma de polvo sobre una superficie, preferentemente una superficie bordeada de un contenedor, más preferentemente una placa Petri, y posteriormente incubarlo en un desecador sellado con agua o soluciones acuosas salinas con una humedad relativa definida (HR) , preferentement.

8. 100% HR, más preferentement.

9. 100% HR, durante uno o más días o semanas.

31. Proceso para la fabricación de la modificación cristalina NF5 de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 16 a la 17 que comprende la etapa:

(a) esparcir la forma cristalina NF3 de dihidrogenofosfato de 6- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -2-{3-[5- (2-morfolin-4-il

etoxi) -pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona en forma de polvo sobre una superficie, preferentemente una superficie bordeada de un contenedor, más preferentemente de una placa Petri, e incubarla posteriormente en un desecador sellado con agua o soluciones acuosas salinas con una humedad relativa definida (HR) , preferentement.

8. 100% HR, más preferentement.

9. 100% HR, durante uno o más días o semanas.

Figura 2

Figura 10

Figura 12

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