Formas de dosificación farmacéuticas.

Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada,

que comprende una formulaciónmatricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada unacomposición que comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un óxido de polietileno que tiene,basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; en donde laformulación matricial de liberación prolongada se cura a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60 ºCdurante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto, en forma de un comprimido omultiparticulados,

en donde el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden por lo menos aplanar sin romperse,caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado, que secorresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individualantes del aplanado, y en donde dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan unavelocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluidogástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a0,5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a lavelocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referenciano aplanados.

Formas de dosificación farmacéuticas.

Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo a una forma de dosificación resistente a manipulaciones indebidas que incluye un analgésico opioide, y a procesos de elaboración, usos y métodos de tratamiento de las mismas.

Antecedentes de la invención [0002] En ocasiones los productos farmacéuticos son objeto de abuso. Por ejemplo, una dosis particular de agonista opioide puede ser más potente cuando se administra de manera parenteral en comparación con la misma dosis administrada oralmente. Algunas formulaciones pueden ser manipuladas indebidamente para proporcionar el agonista opioide contenido en ellas para su uso ilícito. Las formulaciones de agonistas opioides de liberación controlada en ocasiones son aplastadas, o sometidas a extracción con disolventes (por ejemplo, etanol) por toxicómanos con el fin de obtener el opioide contenido en ellas para su liberación inmediata tras administración oral o parenteral.

Las formas de dosificación de agonistas opioides de liberación controlada que pueden liberar una fracción del opioide tras exposición a etanol, pueden dar como resultado que un paciente reciba la dosis más rápidamente que lo que se pretende si el mismo desatiende las instrucciones de uso y utiliza simultáneamente alcohol con la forma de dosificación.

Sigue existiendo en la técnica una necesidad de formas farmacéuticas de dosificación oral que comprendan un agonista opioide sin propiedades de liberación del opioide que cambien de manera significativa cuando entran en contacto con alcohol y/o con resistencia al aplastamiento.

Objetivos y resumen de la invención [0005] Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a manipulaciones indebidas.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente al aplastamiento.

Un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral de liberación prolongada que comprende un agente activo, tal como un analgésico opioide, la cual es resistente a la extracción con alcohol y a la absorción rápida de la dosis cuando se usa simultáneamente o en contacto con alcohol.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales pueden ser al menos aplanados sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o el multiparticulado individual antes del aplanado, y en la que el comprimido aplanado o no aplanado o los multiparticulados aplanados o no aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) que comprende etanol 40% a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente medida en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C sin etanol, usando un comprimido de referencia aplanado y no aplanado o multiparticulados de referencia aplanados y no aplanados, respectivamente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(2) al menos un agente activo; y en la que la composición comprende al menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno.

De acuerdo con ciertas realizaciones del tipo mencionado, el agente activo es clorhidrato de oxicodona y la composición comprende más de aproximadamente un 5% (en peso) del clorhidrato de oxicodona.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende al menos:

(1) al menos un agente activo;

(2) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000; y

(3) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular menor que

1.000.000.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada, que comprende al menos una etapa de curado en la que la formulación matricial de liberación prolongada se somete a una temperatura que es por lo menos la temperatura de reblandecimiento de dicho óxido de polietileno durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 1 minuto.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a un proceso para preparar una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende al menos las etapas de:

(a) combinar al menos

(1) al menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de al menos 1.000.000, y

(2) al menos un agente activo, para formar una composición;

(b) dar forma a la composición para formar una formulación matricial de liberación prolongada; y

(c) curar dicha formulación matricial de liberación prolongada que comprende al menos una etapa de curado en la que dicho óxido de polietileno se funde al menos parcialmente.

En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica de dosificación oral, sólida, de liberación prolongada que comprende una formulación matricial de liberación prolongada que comprende un agente activo en forma de un comprimido o multiparticulados, en la que el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden al menos aplanar sin romperse, caracterizados por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, que comprende una formulación matricial de liberación prolongada, comprendiendo la formulación matricial de liberación prolongada una composición que comprende por lo menos un agente activo y por lo menos un óxido de polietileno que tiene, basándose en mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000; en donde la formulación matricial de liberación prolongada se cura a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60 ºC durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto, en forma de un comprimido o multiparticulados,

en donde el comprimido o los multiparticulados individuales se pueden por lo menos aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado, que se corresponde con no más de aproximadamente el 60% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en donde dicho comprimido aplanado o los multiparticulados aplanados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37° C, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más de aproximadamente 20 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

2. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que el comprimido o los multiparticulados por lo menos se pueden aplanar sin romperse, caracterizada por un grosor del comprimido o del multiparticulado individual después del aplanado que se corresponde con no más de aproximadamente el 50%, o no más de aproximadamente el 40%, o no más de aproximadamente el 30%, o no más de aproximadamente el 20%, o no más de aproximadamente el 16% del grosor del comprimido o del multiparticulado individual antes del aplanado, y en donde dicho comprimido aplanado o los multiparticulados proporcionan una velocidad de disolución in-vitro, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37 ºC, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a las 0, 5 horas de disolución, que se desvía no más que aproximadamente 20 puntos porcentuales

o no más que aproximadamente 15 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in v itro correspondiente de un comprimido de referencia o multiparticulados de referencia no aplanados.

3. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada, de la reivindicación 1 ó 2, en la que la densidad de la formulación matricial de liberación prolongada es igual a o menor que aproximadamente 1, 20 g/cm3, de forma preferente igual a o menor que aproximadamente 1, 19 g/cm3.

4. Forma de dosificación farmacéutica, oral, sólida, de liberación prolongada, de la reivindicación 1, en la que la formulación matricial de liberación prolongada después de haberse almacenado a 25°C y un 60% de humedad relativa (RH) , preferentemente a 40°C y un 75% de humedad relativa (RH) , durante por lo menos 1 mes, proporciona una velocidad de disolución, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, caracterizada por la cantidad porcentual de agente activo liberado a 1, 4 y 12 horas de disolución que se desvía no más de aproximadamente 15 puntos porcentuales con respecto a la velocidad de disolución in-vitro correspondiente de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

5. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 1, en la que la formulación matricial de liberación prolongada después de haberse almacenado a 25°C y un 60% de humedad relativa (RH) , preferentemente a 40°C y un 75% de humedad relativa (RH) , durante por lo menos 1 mes contiene una cantidad del por lo menos un agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada, que se desvía no más de aproximadamente 10 puntos porcentuales con respecto a la cantidad correspondiente de agente activo en % (en peso) en relación con lo declarado en la etiqueta del agente activo para la formulación matricial de liberación prolongada de una formulación de referencia antes del almacenamiento.

6. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 1, en la que la forma de dosificación proporciona una velocidad de disolución que, cuando se mide en un Aparato 1 USP (cestillo) a 100 rpm en 900 ml de fluido gástrico simulado sin enzimas (SGF) a 37°C, está entre el 12, 5 y el 55% (en peso) de activo liberado después de 1 hora, entre el 25 y el 65% (en peso) de activo liberado después de 2 horas, entre el 45 y el 85% (en peso) de activo liberado después de 4 horas y entre el 55 y el 95% (en peso) de activo liberado después de 6 horas.

7. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 1, en la que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y en la que la forma de dosificación cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo es bioequivalente al producto comercial OxyContinTM.

8. Forma de dosificación farmacéutica, sólida, oral, de liberación prolongada de la reivindicación 1, en la que el agente activo es clorhidrato de oxicodona y en la que una forma de dosificación que comprende 10 mg de clorhidrato de oxicodona, cuando se somete a prueba en un estudio clínico comparativo, es bioequivalente a un comprimido de referencia que contiene 10 mg de clorhidrato de oxicodona en una formulación matricial que contiene:

a) Clorhidrato de oxicodona: 10, 0 mg/comprimido b) Lactosa (secada por atomización) : 69, 25 mg/comprimido c) Povidona : 5, 0 mg/comprimido d) Eudragit® RS 30D (sólido) : 10, 0 mg/comprimido e) Triacetin®: 2, 0 mg/comprimido f) Alcohol estearílico: 25, 0 mg/comprimido g) Talco: 2, 5 mg/comprimido h) Estearato de Magnesio: 1, 25 mg/comprimido;

y en la que el comprimido de referencia se prepara mediante las siguientes etapas:

1. Eudragit® RS 30D y Triacetin® se combinan mientras se hacen pasar a través de un tamiz de malla 60, y se mezclan con baja cizalla durante aproximadamente 5 minutos o hasta que se observa una dispersión uniforme.

2. Se colocan HCl de oxicodona, lactosa, y povidona en el recipiente de un granulador/secador de lecho fluido (FBD) , y la suspensión se pulveriza sobre el polvo en el lecho fluido.

3. Después de la pulverización, la granulación se hace pasar a través de un tamiz n.º 12, si es necesario, para reducir los grumos.

4. La granulación seca se coloca en un mezclador.

5. Mientras tanto, la cantidad requerida de alcohol estearílico se funde a una temperatura de aproximadamente 70° C.

6. El alcohol estearílico fundido se incorpora en la granulación mientras se mezcla.

7. La granulación encerada se transfiere a bandejas o un granulador/secador de lecho fluido, y se deja enfriar a temperatura ambiente o inferior.

8. A continuación la granulación enfriada se hace pasar a través de un tamiz n.º 12.

9. La granulación encerada se coloca en un mezclador (mixerlblender) y se lubrica con las cantidades necesarias de talco y estearato de magnesio durante aproximadamente 3 minutos.

10. El granulado se comprime en comprimidos de 125 mg en una máquina para elaborar comprimidos, apropiada.

9. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que la composición comprende por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno, preferentemente por lo menos aproximadamente un 80% (en peso) de óxido de polietileno que tiene, sobre la base de mediciones reológicas, un peso molecular aproximado de por lo menos 1.000.000.

10. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente activo es un analgésico opioide.

11. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 10, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de alfentanilo, alilprodina, alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina, butoríanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, dihidroetorfina, fentanil y derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, ketobemidona, levoríanol, levofenacilmoríano, lofentanil, meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopón, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevoríanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomoríano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

12. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 10, en la que el analgésico opioide se selecciona del grupo de codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona u oximorfona o sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclas de cualesquiera de los anteriores.

13. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 11, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oxicodona, preferentemente 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oxicodona.

14. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 10, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, de forma preferente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, o menor que aproximadamente 5 ppm.

15. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 10, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de oximorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 500 mg de clorhidrato de oximorfona, preferentemente 5 mg, 7, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 60 mg, u 80 mg, 90 mg, 120 mg ó 160 mg de clorhidrato de oximorfona.

16. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 10, en la que el analgésico opioide es clorhidrato de hidromorfona y la forma de dosificación comprende entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg de clorhidrato de hidromorfona, preferentemente 2 mg, 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 48 mg ó 64 mg de clorhidrato de hidromorfona.

17. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, la cual está en forma de un comprimido formado mediante compresión directa de la composición y curado por lo menos sometiendo dicho comprimido a una temperatura de por lo menos aproximadamente 60°C o por lo menos aproximadamente 62°C durante un periodo de tiempo de por lo menos aproximadamente 1 minuto, de forma preferente por lo menos aproximadamente 5 minutos o por lo menos aproximadamente 15 minutos.

18. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, la cual está en forma de un comprimido y la cual presenta un sobrerrecubrimiento con una capa de polvo de óxido de polietileno para formar un comprimido que tiene un núcleo de comprimido y una capa de óxido de polietileno que rodea el núcleo de comprimido.

19. Forma de dosificación de liberación prolongada de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, la cual está en forma de un comprimido de dos o múltiples capas apiladas, en la que una de las capas contiene una formulación de liberación prolongada y una de las otras capas contiene una formulación de liberación inmediata.

20. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 19, en la que la formulación de liberación prolongada y la formulación de liberación inmediata contienen agentes activos iguales o diferentes.

21. Forma de dosificación de liberación prolongada de la reivindicación 19, en la que la formulación de liberación prolongada comprende un analgésico opioide y la formulación de liberación inmediata comprende un analgésico no opioide.

22. Uso de una forma de dosificación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el que la forma de dosificación comprende un analgésico opioide.

23. Comprimido farmacéutico especialmente de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene una fuerza de fractura de por lo menos 110 N, preferentemente 120 N, más preferentemente 130 N, e incluso más preferentemente 140 N, cuando se somete a una prueba de indentación.

24. Comprimido farmacéutico especialmente de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene una distancia de profundidad de penetración hasta la fractura de por lo menos 1, 0 mm, preferentemente 1, 2 mm, más preferentemente 1, 4 mm, e incluso más preferentemente 1, 6 mm, cuando se somete a una prueba de indentación.

25. Comprimido farmacéutico especialmente de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, con capacidad de resistir un trabajo de por lo menos 0, 06 J sin fracturarse.

26. Comprimido farmacéutico especialmente de acuerdo con las reivindicaciones anteriores, que tiene (a) una fuerza de fractura de por lo menos 110 N, preferentemente 120 N, más preferentemente 130 N, e incluso más preferentemente 140 N, cuando se somete a una prueba de indentación; (b) una distancia de profundidad de penetración hasta la fractura de por lo menos 1, 0 mm, preferentemente 1, 2 mm, más preferentemente 1, 4 mm, e incluso más preferentemente 1, 6 mm, cuando se somete a una prueba de indentación; y (c) con capacidad de resistir un trabajo de por lo menos 0, 06 J sin fracturarse.

27. Comprimido farmacéutico especialmente de acuerdo con las reivindicaciones anteriores de cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, que tiene una densidad menor que 1, 20 g/cm3, de forma preferente menor que 1, 19 g/cm3.