Forma polimórfica de un derivado de [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

La forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[(3-{2-[(2-hidroxietil)sulfanil]fenil} [1,

2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)sulfanil]bencil}urea que tiene desplazamientos enaproximadamente 155,4, 146,2, 144,3, 116,6, 42,5 y 35,2 ppm cuando se caracteriza por una RMN 13C en estadosólido referenciado a un patrón externo del adamantano cristalino, fijando su resonancia campo arriba en 29,5 ppm.

Forma polimórfica de un derivado de [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a]piridina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias La presente invención se refiere a un polimorfo de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2

[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea y a composiciones farmacéuticas que lo comprenden y a procedimientos para fabricar dicho polimorfo. La invención se refiere además al uso del polimorfo en el tratamiento de varias afecciones, en particular al tratamiento de afecciones inflamatorias tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

El compuesto N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} 10 [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea que tiene la fórmula estructural (I) :

se divulga en el documento WO-A-06/018718 (véase la página 147, líneas 19-20) . El compuesto es uno de un género de compuestos que se divulgan como inhibidores de la p38 MAP quinasa y, por tanto, útil en el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias alérgicas o no alérgicas, tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) .

Si un compuesto se va a desarrollar como fármaco, es importante proporcionar una forma de dicho compuesto (habitualmente conocido como sustancia farmacológica) , que se pueda preparar fácilmente y purificar a gran escala, que sea estable y que no se degrade durante su almacenamiento. Dichas características normalmente se encentran en una sustancia farmacológica cristalina y de un punto de fusión alto; un sólido cristalino con un punto de fusión 20 alto tiende a ser fácil de purificar mediante recristalización y estable durante el almacenamiento. Además, la sustancia farmacológica debe ser adecuada para formular en una forma de dosificación escogida de acuerdo con la vía de administración prevista. Para la formulación como un polvo seco adecuado para inacción, la no higroscopicidad es particularmente importante para obtener buenas características de flujo. La compatibilidad con excipientes convencionales en el campo de inhalación, tal como lactosa y almidón, es un requisito obligatorio adicional. Además, la sustancia farmacológica normalmente requerirá el procesamiento con el fin de alcanzar un tamaño de partícula adecuado para inhalación y cualquier forma cristalina debe ser estable durante dicho procesamiento de modo que las propiedades del producto final sean predecibles y fiables. En resumen, si un compuesto es o no adecuado para comercializar como fármaco depende de hallar una forma del compuesto con una combinación única de propiedades determinadas de acuerdo con la vía de administración prevista.

Ahora, ha sido posible preparar una forma cristalina de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea, conocida como forma B, que tiene características singulares que la hacen ideal para su administración en una formulación de polvo seco. Este polimorfo es altamente cristalino, tiene un punto de fusión de aproximadamente 226 ºC, es esencialmente no higroscópico y se puede micronizar mediante molturación en chorro sin inducir cualquier cambio en forma cristalina.

Es un polimorfo de baja energía y no se convierte fácilmente en cualquier otra forma polimórfica o hidratada/solvatada del compuesto. Además, muestra buena estabilidad cuando se mezcla con lactosa monohidrato y se almacena en condiciones agresivas de calor y humedad y la mezcla de lactosa se aeroliza bien cuando se usa junto con inhaladores de polvo seco.

Por tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3

cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6il) sulfanil]bencil}urea.

La invención proporciona además: la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]

N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea para su uso como medicamento; la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por TNF o mediada por p38; el uso de la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-45 hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea para la fabricación de un medicamento para una enfermedad mediada por TNF o mediada por p38; una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea y un excipiente farmacéuticamente aceptable; una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad mediada por 10 TNF o mediada por p38 que comprende la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea; y un procedimiento de tratar una enfermedad mediada por TNF o mediada por p38 en un mamífero que comprende administrar al mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6

il) sulfanil]bencil}urea. Enfermedades preferidas son enfermedades respiratorias inflamatorias, tales como asma y EPOC, en particular EPOC.

Cuando la N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea se prepara usando, por ejemplo, las vías indicadas en el documento WO-A-06/018718, se obtiene en una forma amoría o una forma cristalina conocida como forma A. La 20 cristalización de la forma amoría a partir de disolventes orgánicos estándar también proporciona la forma A. No obstante, los inventores han encontrado, sorprendentemente, aunque la forma A no es la única forma cristalina del compuesto. Usando condiciones especialmente desarrolladas, la forma A se puede convertir en una segunda forma cristalina conocida como forma B. Además, la forma B es una forma más estable, de menor energía del compuesto que tiene propiedades particularmente deseables convirtiéndola en una sustancia farmacológica ideal para la administración en una formulación en polvo seco.

Con el fin de convertir la forma A en la forma B, es necesario que los cristales tomen una forma A que tenga una pureza de al menos un 95% y su reflujo en un disolvente orgánico durante un periodo extendido. El progreso de la conversión se puede monitorizar mediante análisis de muestras de acuerdo con técnicas estándar descritas más adelante, tal como difracción en polvo de rayos X. Normalmente es necesario un tiempo de reacción de al menos 12 30 horas, normalmente un tiempo de reacción de 12 a 48 horas, para completar la conversión, pero la reacción se puede acelerar añadiendo un cristal semilla del producto de la forma B. No obstante, el uso de una semilla no es crucial para el éxito de la reacción. Por otro lado, la pureza del material de partida es un factor importante. Si la forma A que tiene una pureza menor (p. ej., 70-80 %) se somete a las mismas condiciones, no se producirá la conversión y el producto será la forma A no modificada. Este es el caso incluso cuando la reacción se somete a 35 tiempos de reacción largos en presencia de una semilla. Una muestra de la forma A que tiene el grado requerido de pureza se puede preparar mediante simple recristalización en varios disolventes orgánicos. El uso de una temperatura elevada también es importante, ya que la recristalización de la forma A a bajas temperaturas no conduce a la conversión en la forma B. Normalmente, la reacción se realiza a la temperatura de reflujo en un disolvente orgánico que tiene un punto de ebullición de más de aproximadamente 60ºC (a presión atmosférica) . El

metanol es un disolvente preferido.

Por tanto, la invención también proporciona un procedimiento para la preparación de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2-hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea, forma B, que comprende calentar una pasta... [Seguir leyendo]

1. La forma polimórfica B de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-[ (2hidroxietil) sulfanil]fenil} [1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-6-il) sulfanil]bencil}urea que tiene desplazamientos en aproximadamente 155, 4, 146, 2, 144, 3, 116, 6, 42, 5 y 35, 2 ppm cuando se caracteriza por una RMN 13C en estado sólido referenciado a un patrón externo del adamantano cristalino, fijando su resonancia campo arriba en 29, 5 ppm.

2. Una composición farmacéutica que comprende la forma polimórfica B definida en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La forma polimórfica B definida en la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

4. La forma polimórfica B definida en la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad seleccionada de

Enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, obstructivas o restrictivas tratables de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular una enfermedad inflamatoria, obstructiva o restrictiva de las vías respiratorias, tales como:

o asma, en concreto asma atópica, asma alérgico, asma bronquial atópico mediado por la IgE, asma no atópico, asma bronquial, asma no alérgico, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por alteraciones patofisiológicas, asma esencial de causa desconocida o no evidente, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma inducido por emoción, asma extrínseco causado por factores ambientales, asma inducido por aire frío, asma ocupacional, asma ineficaz causada o asociada con infección bacteriana, fúngica, protozoaria o viral, asma incipiente, síndrome del lactante sibilante, bronquiolitis, asma con variante de tos o asma inducido por fármacos.

o hiperrespuesta bronquial a agentes ambientales;

o rinitis o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular rinitis alérgica estacional, rinitis alérgica perenne, rinitis perenne, rinitis vasomotora, goteo posnasal, sinusitis purulenta o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoidal, frontal, maxilar o esfenoidal

o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOL) , enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD) u obstrucción de las vías respiratorias pequeñas de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquitis crónica, enfisema pulmonar, bronquiectasia, fibrosis quística, bronquiolitis obliterante, neumonía de organización con bronquiolitis obliterante (BOOP) , neumonía de organización crónica (COP) , bronquiolitis fibrosa obliterante, bronquiolitis foliculitis o disnea asociada;

o bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis de croupus, bronquitis crónica, bronquitis seca; bronquitis asmática infecciosa; bronquitis productiva; bronquitis de estafilococos o de estreptococos y , bronquitis vesicular;

o bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular bronquiectasia cilíndrica; bronquiectasia saculada; bronquiectasia fusiforme; bronquiectasia capilar; bronquiectasia quística, fibrosis quística, síndrome de Kartageners; bronquiectasia seca; y bronquiectasia folicular;

o síndromes eosinófilos pulmonares de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular neumonía eosinofílica aguda (idiopática o por fármacos o parásitos) , eosinofilia pulmonar simple, síndrome de Loeffle, eosinofilia pulmonar del trópico, neumonía eosinofílica crónica, micosis broncopulmonar alérgica, aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) , síndrome de Churg-Strauss o síndrome hipereosinófilo idiopático;

o enfermedades pulmonares intersticiales (ILD) o fibrosis pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular fibrosis pulmonar idiopática, alveolitis fibrosante critogénica, alveolitis fibrosante, ILD o fibrosis pulmonar asociada con enfermedad del tejido conjuntivo (lupus eritematoso sistémico, enfermedad del tejido conjuntivo mixto, polimiositis, dermatomiositis, síndrome de Sjörgen, esclerosis sistémica, esclerodermia, artritis reumatoide) , neumonía intersticial usual (UIP) , neumonía intersticial descamativa (DIP) , enfermedad pulmonar granulomatosa, sarcoidosis, granulomatosis de Wegener, histiocitosis X, granulomatosis de las células de Langerhan, neumonitis por hipersensibilidad, alveolitis alérgica extrínseca, silicosis, neunomía eosinófila crónica, linfangioliomatosis, fibrosis pulmonar o ILD inducida por fármacos, fibrosis pulmonar o ILD inducida por radiación, proteinosis alveolar, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) , rechazo de transplante pulmonar, ILD o fibrosis pulmonar debido a exposición ambiental/ocupacional, BOOP, COP, bronquiolitis fibrosa obliterante, bronquiolitis folicular, neumonitis intersticial aguda idiopática (síndrome de Hamman Rich) o síndromes de hemorragia alveolar;

o neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular aluminosis o enfermedad de los trabajadores de bauxita, antracosis o asma del minero, fibrosis masiva progresiva (PMF) , asbestosis o asma de montador de calderas y tuberías de vapor, calcicosis o enfermedad de pedernal, ptilosis causada por inhalación de polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad del molinero, bisinosis o asma de polvo de algodón o neumoconiosis por talco;

o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , síndrome de dificultad respiratoria del adulto o lesión pulmonar aguda de cualquier tipo, etiología o patogenia:

o trastornos por aspiración de cualquier tipo, etiología o patogenia que conducen a neumonitis por aspiración o neumonía por aspiración:

o hemorragia alveolar de cualquier tipo, etiología o patogenia en particular un miembro del grupo que consiste en hemosiderosis pulmonar idiopática, hemorragia alveolar debido a fármacos u otros agentes exógenos, hemorragia alveolar asociada con VIH o transplante de médula ósea o hemorragia alveolar autoinmunitaria (p.ej., asociada con lupus eritematoso sistémico, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, poliangiitis microscópica, síndrome de Churg-Strauss, glomerulonefritis pauci-inmunintaria) ; o o faringitis o laringitis aguda o crónica;

o tos de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular tos idiopática o tos asociada con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , fármacos, hipersensibilidad bronquial, asma, EPOC, EPOL, COAD, bronquitis, bronquiectasia, síndromes eosinófilos pulmonares, neumoconiosis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, trastornos por aspiración, rinitis, laringitis o faringitis;

! anafilaxia y reacciones de hipersensibilidad de tipo 1 de cualquier etiología; ! trastornos de la piel atópicos, alérgicos, autoinmunitarios o inflamatorios, de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular dermatitis atópica, dermatitis alérgica, dermatitis de contacto, eczema alérgica o atópica, liquen plano, mastocitosis, eritema nodoso, eritema multiforme, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar, pénfigo ampolloso, epidermiólisis ampollosa, dermatitis hepetiformis, psoriasis, urticaria mediada por inmunidad, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por agente físico, urticaria inducida por stress, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en forma autosómica dominante o en forma adquirida, urticaria por contacto; urticaria gigante y urticaria papular; ! conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta o conjuntivitis vernal; ! esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular esclerosis múltiple primaria progresiva o esclerosis múltiple recidivante remitente: ! enfermedades autoinmunitarias/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular trastornos hematológicos autoinmunitarios, anemia hemolítica; anemia aplásica; anemia de células rojas puras, púrpura trombocitopénica idiopática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, esclerosis sistémica, oolimialgia reumática, dermatomiositis, polimiositis, policondritis, granulomatosis de Wegner, hepatitis activa crónica; miastemia gravis; síndrome de Steven-Johnson; esprú idiopático, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmunitarias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, oftalmopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus tipo 1, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidémica, glomerulonefritis con o sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, trastornos autoinmunitarios asociados con enfermedad pulmonar intersticiall y/o fibrosis pulmonar o trastornos de la piel autoinmunitarios o inflamatorios; ! enfermedad intestinal inflamatoria (EII) de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transmural, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn (EC) . ! hipertensión pulmonar de cualquier tipo, etiología o patogenia, incluyendo hipertensión arterial pulmonar, hipertensión venosa pulmonar, hipertensión pulmonar asociada con trastornos del sistema respiratorio y/o hipoxemia, hipertensión pulmonar por enfermedad trombótica y/o embólica crónica e hipertensión pulmonar por trastornos que afectan directamente a la vasculatura pulmonar: ! artritis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular artritis reumatoide osteoartritis, artritis gotosa, artropatía por pirofosfatos, periartritis calcífica aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis asociada con un trastorno del tejido conjuntivo (p. ej., lupus eriematoso esclerosis sistémica, esclerodermia, sarcoidosis, polimialgia reumática, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosantes, espondilosis cervical, artritis vertebral, artritis juvenil (enfermedad de Still) , amiloidosis, hiperostosis vertebral anquilosante (enfermedad de Forrestier) , síndrome de Behçet, artritis inducida por fármacos, fiebre familiar del mediterráneo, síndrome de hipermovilidad, osteocondritis desecante, osteocondromarosis, reumatismo palindrómico, sinovitis vilonodular pigmentado, policondritis recidivante, síndrome de la disfunción dolorosa temporomandibular o artritis asociada con hiperlipidemia: ! un trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular síndromes eosinófilos pulmonares, aspergiloma, eosinófilos que contienen granulomas, angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) o vasculitis necrotizante sistémica; ! uveítis de cualquier tipo, etiología o patogenia, en particular inflamación de toda o parte de la úvea, uveítis anterior, uveítis posterior, coroiditis o corioretinitis: ! shock séptico de cualquier tipo, etiología o patogenia; ! trastornos del depósito /resorción ósea, incluidos osteoporosis y osteopenia; ! trastornos linfoproliferativos (p. ej., linfoma, mieloma) ; ! VIH o trastornos relacionados con el SIDA; ! infección, especialmente infección por virus, en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-α en el huésped o en el que dichos virus son sensibles a la regulación por aumento de TNF-α en su huésped de modo que su replicación u otras actividades vitales se ven afectadas de forma adversa, incluyendo un virus que es un miembro seleccionado de grupo que consiste en VIH-1, VIH—2 y VIH-2, citomegalovirus (CMV) , gripe, adenovirus y herpesvirus, incluidos herpes zóster y herpes simple; ! infecciones por levaduras y hongos, en las que la levadura o el hongo es sensible a la regulación por aumento de TNF-α o provoca la producción de TNF-α en el huésped, por ejemplo meningitis fúngica,

particularmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras u hongos, incluidos, entre otros, polimixinas (p. ej., polimixina B) , imidazoles (p. ej., clotrimazol, econazol, miconazol, y ketoconazol) , triazoles (p. ej., fluconazol e itranazol) y anfotericinas (p. ej., anfotericina B y anfoterixina B liposómica) ; e infecciones micobacterianas, por ejemplo debidas a mycobacterium tuberculosis.

5. La forma polimórfica B para su uso como se ha definido en la reivindicación 4, en la que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

6. Una combinación de la forma polimórfica B definida en la reivindicación 1 y una segunda sustancia farmacológicamente activa.

7. Un procedimiento de preparación de la forma polimórfica B definida en la reivindicación 1, que comprende

calentar una pasta de N-[3-terc-butil-1- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5-il]-N'-{2-[ (3-{2-