Forma cristalina de 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo.

Polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo,

caracterizado por picos de difracción de rayos X de polvo en las posiciones dos-teta 9,0º ± 0,2º, 14,3º ± 0,2º, 17,1º ± 0,2º y 24,2º ± 0,2º cuando se miden en un difractómetro Philips X'PertPRO MPD PW3050/60, con generador PW3040 con los siguientes parámetros del instrumento:

tensión del generador: 45 kV

amperaje del generador: 40 mA

geometría: Bragg-Brentano

fase: fase del centrifugador con las siguientes condiciones de medición:

modo de barrido: continuo

intervalo de barrido: 3 a 50º 2θ

tamaño de paso: 0,01675º/paso

tiempo de recuento: 60,59 s/paso

tiempo de revolución del concentrador: 1 s

tipo de radiación: CuKα longitud de onda de la radiación: 1,54056 Å

Forma cristalina de 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo Campo de la Invención Esta invención se refiere a un forma cristalina de TMC278, a su uso y preparación. Concierne, además, a formulaciones farmacéuticas que comprenden esta forma cristalina.

Antecedentes de la Invención El tratamiento de una infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , conocida como causa del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , sigue siendo un reto médico principal. Las terapias con fármacos actualmente disponibles incluyen inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleósidos (NRTIs – siglas en inglés) , inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (NNRTIs – siglas en inglés) , inhibidores de la transcriptasa inversa de los nucleótidos (NtRTIs – siglas en inglés) , inhibidores de la proteasa del VIH (PIs – siglas en inglés) , inhibidores de la fusión y los inhibidores de CCR5 e integrasa más recientes.

A pesar de ser eficaces para la supresión del VIH, cada uno de estos fármacos, cuando se utiliza solo, se ve confrontado con el brote de mutantes resistentes. Esto condujo a la introducción de una terapia de combinación de varios agentes anti-VIH que habitualmente tienen un perfil de actividades diferente. En particular la introducción de “HAART” (siglas inglesas de Terapia Anti-Retroviral Altamente Activa) dio como resultado una notable mejora en la terapia anti-VIH, conduciendo a una reducción drástica de la morbidez y mortalidad asociadas al VIH. Sin embargo, ninguna de las terapias de combinación actualmente disponibles puede erradicar por completo el VIH. Incluso la HAART puede enfrentarse al brote de resistencia, a menudo debido a la no conformidad con la terapia prescrita. En estos casos, la HAART puede ser hecha de nuevo eficaz reemplazando uno de sus componentes por uno de otra clase. Si se aplica correctamente, combinaciones de HAART pueden suprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, a un nivel en el que ya no puede provocar el brote de SIDA.

Una clase de fármacos contra el VIH, a menudo utilizada en la HAART, es la de los NNRTIs, de los que un cierto número están actualmente en el mercado y otros varios se encuentran en diversas fases de desarrollo. Un NNRTI actualmente en desarrollo es el compuesto 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]benzonitrilo, designado genéricamente como rilpivirina, también conocido como R278474 o TMC278. Este compuesto no sólo muestra una actividad acusada contra el VIH de tipo salvaje, sino también contra muchas de sus variantes mutadas. El compuesto TMC278, su actividad farmacológica así como un cierto número de procesos para su preparación se han descrito en el documento WO 03/16306. El TMC278 descrito en esta referencia es una forma cristalina, y a esta forma se aludirá aquí en lo que sigue como “Polimorfo II” de TMC278. La presente invención se refiere a otra forma polimórfica de TMC278, a la que se aludirá aquí en lo que sigue como “Polimorfo I” de TMC278. Polimorfo I de TMC278 no ha sido previamente descrito y es una forma cristalina que posee propiedades beneficiosas tal como se expondrá aquí en lo que sigue.

El documento WO 2004/016581 describe procedimientos para la preparación de TMC278. J. Med. Chem., 48 (6) , 2072-2079 describe la síntesis de análogos de diaril-pirimidina.

Junto a la actividad, el perfil farmacocinético juega un papel importante en la eficacia de cualquier fármaco dado. Esto coincide, a su vez, con la biodisponibilidad del fármaco que influye sobre la dosificación requerida para alcanzar una concentración terapéuticamente eficaz del fármaco en un paciente. Fármacos con una baja biodisponibilidad necesitan ser administrados en dosis más elevadas, aumentando con ello el riesgo de efectos adversos. Dosis elevadas implican, además, formas de dosificación mayores o un incremento en la frecuencia de administración, o ambas cosas. Estos factores pueden influir sobre la adherencia y la eficacia concomitante de un tratamiento anti-VIH. Un tratamiento inadecuado aumenta, a su vez, el riesgo del brote de cepas de VIH mutantes.

TMC278 tiene una solubilidad relativamente baja en agua, dando como resultado una deficiente biodisponibilidad. De manera inesperada, se ha encontrado ahora que una nueva forma cristalina de TMC278 tiene una tasa de disolución intrínseca incrementada y una mayor solubilidad en medios acuosos de carácter ácido. Estas propiedades son beneficiosas en relación con la biodisponibilidad, haciendo a la nueva forma cristalina atractiva para la aplicación en formas de dosificación sólidas, pero también en determinadas formas de dosificación líquidas tales como dispersiones acuosas. Estas últimas pueden encontrar uso en formulaciones para la administración por vía parenteral.

Además, es recomendable el uso de una forma polimórfica particular de un ingrediente activo, debido a que la composición de mezclas polimórficas puede variar de lote a lote o puede variar en el tiempo, provocando con ello cambios en las propiedades de ese ingrediente activo. Si la forma polimórfica no se mantiene constante durante 5 los estudios clínicos y de estabilidad, la dosificación exacta utilizada o medida puede no ser equiparable de un lote al siguiente. Una vez que se produce un compuesto farmacéutico para uso humano, es importante reconocer la forma polimórfica suministrada en cada una de las formas de dosificación, para asegurar que el proceso de producción utilice la misma forma y que la misma cantidad de fármaco esté incluida en cada una de las dosis. Por lo tanto, es necesario asegurar que esté presente una única forma polimórfica o alguna combinación conocida de formas polimórficas.

Fármacos anti-VIH actualmente utilizados requieren de una administración frecuente de dosis relativamente elevadas. Al número y/o volumen de formas de dosificación que necesitan ser administradas se alude habitualmente como la “carga de pastillas”. Una carga de pastillas elevada provoca que los pacientes fracasen en 15 cumplir con el régimen de dosificación prescrito, reduciendo con ello no solamente la eficacia del tratamiento, sino también causando el brote de mutantes resistentes. Por lo tanto, existe la necesidad de una terapia anti-VIH que evite una elevada carga de pastillas, que implique la administración de formas de dosificación de un tamaño relativamente pequeño y que no requiera de una dosificación frecuente. Además, sería deseable proporcionar una terapia anti-VIH que pueda ser administrada a largos intervalos de tiempo tales como una semana, un mes, o mayores.

Las terapias actuales no permiten erradicar por completo el VIH, de modo que individuos infectados con el VIH plantean un riesgo continuo de infectar a otros. Después de una infección inicial, transcurre mucho tiempo hasta el brote de los primeros síntomas del SIDA. La gente puede vivir durante años con la infección sin experimentar 25 efecto alguno de la misma, no siendo por lo tanto conscientes del riesgo de transferir ulteriormente el virus a otros. La prevención de la transmisión del VIH es, por lo tanto, crucial debido al riesgo inminente de ser infectados individuos que están en contacto con personas infectadas con el VIH. Este es en particular el caso para los que proporcionan un cuidado médico a los pacientes infectados tales como médicos, enfermeras o dentistas. Otro grupo de individuos de riesgo son bebés que son amamantados y cuya madre está infectada o tiene el riesgo de ser infectada, especialmente en países en desarrollo en los que las alternativas para un amamantado son menos obvias. Por lo tanto, existe una necesidad de facilitar la aplicación de medios que proporcionen una prevención eficaz frente a la transmisión del VIH. La provisión de medios de prevención de este tipo es un objeto adicional de la presente invención.

La forma cristalina de TMC278 objeto de esta invención se puede formular en micropartículas o nanopartículas que actúan como formulaciones de depósito en el tratamiento de una infección por el VIH, así como en la prevención de la transmisión del VIH. Se conocen nanopartículas de sustancias farmacológicas, habiéndose descrito, p. ej. en el documento EP-A-0 499 299. Se ha encontrado que formulaciones en micropartículas o nanopartículas de Polimorfo I de TMC278 se pueden administrar de manera intermitente a intervalos de tiempo de una semana o más, dando como resultado niveles en plasma suficientes para suprimir la multiplicación del VIH. Con ello se reduce el número de administraciones, lo cual es beneficioso en términos de la carga de pastillas y de la conformidad... [Seguir leyendo]

1. Polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo, caracterizado por picos de difracción de rayos X de polvo en las posiciones dos-teta 9, 0º ± 0, 2º, 14, 3º ± 0, 2º, 17, 1º ± 0, 2º y 24, 2º

± 0, 2º cuando se miden en un difractómetro Philips X’PertPRO MPD PW3050/60, con generador PW3040 con los siguientes parámetros del instrumento: tensión del generador: 45 kV amperaje del generador: 40 mA geometría: Bragg-Brentano

fase: fase del centrifugador con las siguientes condiciones de medición: modo de barrido: continuo intervalo de barrido: 3 a 50º 2θ tamaño de paso: 0, 01675º/paso tiempo de recuento: 60, 59 s/paso tiempo de revolución del concentrador: 1 s tipo de radiación: CuKα longitud de onda de la radiación: 1, 54056 Å

Trayectoria del haz incidente Trayectoria del haz difractado rendija de divergencia program.: 15 mm escudo antidispersión largo: + rendija Soller: 0, 04 rad rendija Soller: 0, 04 rad máscara del haz: 15 mm filtro de Ni: + rendija anti-dispersión: 1º detector: X’Celerator

cuchilla del haz: +.

2. El polimorfo de la reivindicación 1, caracterizado, además, por picos de difracción de rayos X de polvo en posiciones dos-teta 11, 3º ± 0, 2º, 19, 1º ± 0, 2º y 27, 6º ± 0, 2º.

3. Un procedimiento para preparar el polimorfo de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicho polimorfo se prepara disolviendo (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo en una cetona y calentando la disolución hasta la temperatura de reflujo, y permitiendo que esta disolución se enfríe.

4. Una composición farmacéutica sólida que comprende como ingrediente activo polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (235 cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo según la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica en micropartículas o nanopartículas para la administración mediante inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4

(2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo según la reivindicación 1 ó 2, que comprende dicho polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo en forma de micropartícula o nanopartícula, que tiene un modificador de la superficie absorbido a la superficie del mismo, suspendido en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en la reivindicación 5, en donde el modificador de la superficie se selecciona de poloxámeros, succinatos de α-tocoferil-polietilen-glicol, ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán y sales de fosfolípidos negativamente cargados o la forma ácida de los mismos.

7. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en la reivindicación 6, en donde el 50 modificador de la superficie se selecciona de Pluronic™ F108, Vitamina E TGPS, Tween™ 80 y Lipoid™ EPG.

8. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en la reivindicación 7, en donde el modificador de la superficie es Pluronic™ F108.

9. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en donde el tamaño de partículas eficaz medio de polimorfo I de micropartículas o nanopartículas de (E) 4-[[4[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo está en el intervalo de aproximadamente 50 nm a aproximadamente 500 nm.

10. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en la reivindicación 9, en donde el tamaño de partículas eficaz medio de polimorfo I de micropartículas o nanopartículas de (E) 4-[[4-[[4- (2cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo está en el intervalo de aproximadamente 100 nm a aproximadamente 250 nm.

11. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo se calcula sobre una base de una dosis de (E) 4-[[4-[[4- (2cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo que oscila entre 0, 5 mg/día y aproximadamente 50 mg/día.

1.

12. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo se calcula sobre una base de una dosis de (E) 4-[[4-[[4- (2cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo que oscila entre aproximadamente 5 mg/día y

aproximadamente 50 mg/día.

13. Una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en la reivindicación 5, que comprende en peso, basado en el volumen total de la composición:

(a) de 3% a 50% (p/v) , o de 10% a 40% (p/v) , o de 10% a 30% (p/v) de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (220 cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

(b) de 0, 5% a 10%, o de 0, 5% a 2% (p/v) de un agente humectante;

(c) de 0% a 10%, o de 0% a 5%, o de 0% a 2%, o de 0% a 1% de uno o más agentes tampón;

(d) de 0% a 10%, o de 0% a 6% (p/v) de un agente isotonizante;

(e) de 0% a 2% (p/v) de conservantes; y 25 (f) agua para inyección c. s. hasta 100%.

14. El uso de una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección por el VIH.

15. El uso de una composición en micropartículas o nanopartículas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, para la fabricación de un medicamento para la prevención de una infección por el VIH en un sujeto en riesgo de ser infectado por el VIH.

16. El uso de la reivindicación 14 ó 15, en donde la composición se administra o se ha de administrar

intermitentemente a un intervalo de tiempo que está en el intervalo de una semana a un año, o de una semana a dos años.

17. El uso de la reivindicación 14 ó 15, en donde la composición se administra o se ha de administrar intermitentemente a un intervalo de tiempo que está en el intervalo de una semana a un mes, o en el intervalo de un mes a tres meses, o en el intervalo de tres meses a seis meses.

18. El uso de la reivindicación 17, en donde la composición se administra o se ha de administrar intermitentemente una vez cada mes.

19. El uso de la reivindicación 17, en donde la composición se administra o se ha de administrar intermitentemente una vez cada tres meses.

20. El uso de la reivindicación 14 ó 15, en donde la cantidad eficaz de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) 2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo en la composición se selecciona de modo que la 50 concentración en plasma sanguíneo de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo se mantiene a un nivel que oscila entre aproximadamente 20 ng/ml y aproximadamente 90 ng/ml.

21. Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 4 en forma de un comprimido o cápsula.

5.

22. Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 21, que contiene de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2pirimidinil]amino]benzonitrilo.

23. Una composición farmacéutica sólida según la reivindicación 4, que comprende:

(a) de 5 a 50% de polimorfo I de (E) 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil) -2, 6-dimetilfenil]amino]-2-pirimidinil]amino]benzonitrilo;

(b) de 0, 01 a 5% de un agente humectante;

(c) de 40 a 92% de un diluyente;

(d) de 0 a 10% de un polímero;

(e) de 2 a 10% de un desintegrante;

(f) de 0, 1 a 5% de un deslizante;

(g) de 0, 1 a 1, 5% de un lubricante.

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