Derivados del aminotiazol y sus usos como agentes antibacterianos.

Un compuesto de la fórmula VI:**Fórmula**

y las sales, enantiómeros,

estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros, atropisómeros o racematos deestos farmacéuticamente aceptables, incluyendo el N- óxido de piridina de estos;

en donde

R se selecciona del grupo que consiste de N (R1)2 y N (R1)- A- G- Q- J;

A es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de - C (O) -, - C (O) C (O) -, - C (O) O-, - C (O) N (R8a) -, - S(O)2-, - S (O) -, - S (O)2N (R8a) -, - S (O) N (R8a) -, - C (≥NR8) N (R8a) -, - C (≥NR8) N (R8a) C (O) -, - C (≥NR8)- ;G está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de - [C (Ra) (Rb) ]x-, - [CRa) (Rb) ]x- C (Ra) ≥C (Ra)- [C (Ra)(Rb) ]y-, - [C (Ra) (Rb) ]x- O- [C (Ra) (Rb) ]y-, y- [C (Ra) (Rb) ]x- N (R8a)- [C (Ra) (Rb) ]y-, o se selecciona del grupo queconsiste de - (cicloalquilo)-, - (heterociclo) -, - (arilo) -, y- (heteroarilo)- cada uno de los cuales tiene 0- 4sustituyentes;

Q está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de - C (O)- [C (Ra) (Rb) ]x-, - C (O)- [C (Ra) (Rb) ]x- C (Ra) ≥C(Ra)- [C (Ra) (Rb) ]y-, - C (O)- [C (Ra) (Rb) ]x- O- [C (Ra) (Rb) ]y-, y- C (O)- {N (R8a)- [C (Ra) (Rb) ]y}p-, o se seleccionadel grupo que consiste de - (cicloalquilo) -, - (heterociclo) -, - (arilo) -, - (heteroarilo) -, - C (O)- (cicloalquilo) -, - C (O)-(heterociclo) -, - C (O)- (arilo) -, y- C (O)- (heteroarilo) -, cada uno de los cuales tiene 0- 4 sustituyentes;

J se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, hidroxi, amino, mono- y di-alquilo C1-4amino, trialquilo C1-4 amonio, N (R8a) C (O) alquilo C1-4, CO2H, C (≥O) N (R8a)2, CH2CO2H, CH2C (≥O) N (R8a)2, CO2-alquilo C1-4, C (O) alquilo C1-4, P (O) (OH)2, P (P) (O- alquilo C1-4)2, alquileno C0-4 - (cicloalquilo) y alquileno C0-4 -(heterociclo), heterociclo que puede ser sustituido 0- 4 veces;

Ra se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, F, CO2H, CO2- alquilo, -N (R1)2, -OR1, -(CH2)0-4- J y- R4b;Rb se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y F;

p es 0, 1, 2, o 3.

Derivados del aminotiazol y sus usos como agentes antibacterianos Antecedentes Desde el descubrimiento de la penicilina, las compañías farmacéuticas han producido un número de agentes antibacterianos para combatir una amplia variedad de infecciones bacterianas (véase por ejemplo la European Patent Application EP 0 494 078 A1) . En los últimos años, se ha producido una rápida aparición de resistencia bacteriana a varios de estos antibióticos. La resistencia multifármaco entre estos patógenos bacterianos también se puede deber a la mutación que conduce a más aislamiento clínico virulento. Tal vez el caso más preocupante ha sido la adquisición de resistencia a la vancomicina, un antibiótico considerado generalmente como el agente del último recurso para las infecciones graves Gram-positivas.

Esto es cierto especialmente de algunos grupos patógenos Gram-positivos, tales como estafilococo, neumococo y enterococo (S. Ewig et al.; Antibiotika-Resistenz bei Erregem ambulant erworbener Atemwegsinfektionen (Antibiotic resistance in pathogens of outpatient-acquired respirator y tract infections) ; Chemother. J. 2002, 11, 12-26; F. Tenover; Development and spread of bacterial resistance to antimicrobial agents: an overview; Clin. Infect. Dis. 2001 Sep. 15, 33 Suppl. 3, 108-115) , así como Staphylococcus, Streptococcus, Mycobacterium, Enterococcus, Cor y nebacterium, Borrelia, Bacillus, Chlamydia, Mycoplasma, y similares.

Igualmente, un problema de gran dimensión es la creciente incidencia del Staphylococcus aureas resistente a la meticiclina (MRSA) más virulento, entre los aislados clínicos encontrados en el mundo. Al igual que con los organismos resistentes a la vancomicina, muchas cepas de MRSA son resistentes a la mayoría de los antibióticos conocidos, pero las cepas de MRSA se han mantenido sensibles a la vancomicina. Sin embargo, en vista de los crecientes reportes de aislados clínicos resistentes a la vancomicina y el problema en aumento de la resistencia bacteriana, existe una necesidad urgente de nuevas entidades moleculares efectivas contra los organismos Grampositivos problemáticos en la actualidad y emergentes.

Este aumento en la resistencia multifármaco recientemente ha reavivado el interés en la búsqueda de nuevas clases estructurales de los antibióticos que inhiben o matan estas bacterias.

Resumen de la Invención Sigue habiendo una necesidad de nuevos tratamientos y terapias para las infecciones bacterianas. También hay una necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o prevención o mejora de uno o más síntomas de infecciones bacterianas. Adicionalmente, existe una necesidad de métodos para la modulación de la actividad del factor de elongación EF-Tu, utilizando los compuestos proporcionados en este documento.

En la presente divulgación se provee un compuesto de fórmula I:

En la presente divulgación incluso se provee un compuesto de fórmula II: En la presente divulgación, aun así se provee un compuesto de fórmula III:

En la presente divulgación se provee un compuesto de fórmula IV: En la presente divulgación se provee un compuesto de fórmula V:

En un primer aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula VI: En un segundo aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula VII:

En la presente divulgación se provee un compuesto de fórmula VIII:

En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula VI o VII, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad.

En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula VI o VII, para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana. En la presente divulgación se provee un método para tratar un estado asociado con EF-Tu, en donde el tratamiento incluye la administración a un sujeto necesitado de este, de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula VI o VII, de tal manera que se trata el estado asociado con EF-Tu.

En la presente divulgación se provee un método para tratar, inhibir o prevenir la actividad de EF-Tu en un sujeto que lo necesita, que incluye la administración al sujeto de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula VI o VII. En otro aspecto, la invención provee un compuesto de fórmula VI o VII para utilizar en el tratamiento, la inhibición o la prevención de la actividad de bacterias en un sujeto que lo necesita, en donde el compuesto interactúa con cualquier diana en el ciclo de vida de la bacteria. En un aspecto de la divulgación, la diana es EF-Tu.

En incluso otro aspecto, la invención provee un compuesto de la fórmula VI o VII, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional, para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana. En un aspecto de la divulgación, el compuesto de la fórmula VI o VII y el otro agente farmacéutico se administran como parte de la misma composición farmacéutica. En otro aspecto de la modalidad de la divulgación, el compuesto de la fórmula VI o VII y el otro agente terapéutico se administran como composiciones farmacéuticas separadas, y el compuesto se administra antes de, al mismo tiempo que, o después de la administración del otro agente.

En otro aspecto, la invención provee un tratamiento envasado contra una infección bacteriana, constituido de la fórmula VI o VII, empacado con las instrucciones para utilizar una cantidad efectiva del compuesto para tratar una infección bacteriana.

En otro aspecto de la divulgación, se provee un método para tratar el acné en un sujeto que lo necesita, en donde el tratamiento incluye la administración al sujeto de una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula VI o VII.

En incluso otro aspecto, la invención provee una composición farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula VI

o VII, y al menos un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.

Descripción Detallada de la Invención Esta invención se dirige a los compuestos de fórmula VI o VII, por ejemplo, compuestos tiopeptídicos, y los intermedios de los mismos, así como las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos para utilizar en el tratamiento de infección bacteriana. Esta invención también se refiere a los compuestos de la invención o las composiciones de estos como moduladores del factor de elongación EF-Tu. Los compuestos son particularmente útiles para interferir con el ciclo de vida de las bacterias y en el tratamiento o prevención de una infección bacteriana o condiciones fisiológicas asociadas con esta. La presente invención también se refiere a los métodos de terapia de combinación para inhibir la actividad de EF-Tu en las células, o para tratar o prevenir una infección bacteriana en pacientes que utilizan los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas, o kits de estos.

En la presente divulgación se provee los compuestos de la fórmula I: y las sales, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros, atropisómeros o racematos de estos farmacéuticamente aceptables, incluyendo el N- óxido de piridina de estos;

en donde A se selecciona del grupo que consiste de un enlace, H, - (CH2) -, - C (alquilo) 2-, - (CH2) 1-8-, - [C (alquilo) 2]1-8-, (cicloalquilo) -, - (arilo) -, - (heteroarilo) -, - C (O) -, - C (O) C (O) -, - C (O) O-, - C (O) N (R8a) -, - S (O) 2-, - S (O) -, - S (O) 2N (R8a) -, - S (O) N (R8a) -, - C (=NR8) N (R8a) -, - C (=NR8) N (R8a) C (O) -, - C (=NR8) -, - C=C- C (O) -, - C=C- C

(O) O-, - C=C- C (O) N (R8a) - ; G está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de H, -[C (Ra) (Rb) ]x-, - [C (Ra) (Rb) ]x- O- [C (Ra) (Rb) ]y-, - [C10 (Ra) (Rb) ]x- N (R8a) - [C (Ra) (Rb) ]y-, - (cicloalquilo) -, - (heterociclo) -, - (arilo) -, - (heteroarilo) - ;

J se selecciona del grupo que consiste de H, F, O-alquilo, N (R8a) 2, N+ (R8a) 3, N (R8a) C (O) alquilo, CO2H, C (=O) N (R8a) 2, CO2- alquilo, P (O) (OH) 2, P (O) (O- alquilo) 2, y un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido; Ra se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, F, CO2H, CO2- alquilo, -N (R1) 2, -OR1, - (CH2) 0-4- J y- R4b; Rb se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y F;

x e y son cada uno, independientemente, números enteros de 0- 10; R1 se selecciona de- H, -C (alquilo) 2- J, -R4b. R1a se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, OH, OR4a, OC (O) R4a, OC (O) N (R8a) 2 y N (R8a) 2 sustituido o no sustituido; R2b se selecciona del grupo que consiste de ausente, H y alquilo, o R2a y R2b juntos pueden formar =O o =NH; 20 R3 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, OR4b, -G- J, y N (R8a) 2;

R4a se selecciona del grupo que consiste... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula VI:

y las sales, enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros, atropisómeros o racematos de 5 estos farmacéuticamente aceptables, incluyendo el N- óxido de piridina de estos;

en donde R se selecciona del grupo que consiste de N (R1) 2 y N (R1) - A- G- Q- J;

A es un enlace o se selecciona del grupo que consiste de - C (O) -, - C (O) C (O) -, - C (O) O-, - C (O) N (R8a) -, - S (O) 2-, - S (O) -, - S (O) 2N (R8a) -, - S (O) N (R8a) -, - C (=NR8) N (R8a) -, - C (=NR8) N (R8a) C (O) -, - C (=NR8) - ;

G está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de - [C (Ra) (Rb) ]x-, - [CRa) (Rb) ]x- C (Ra) =C (Ra) - [C (Ra) (Rb) ]y-, - [C (Ra) (Rb) ]x- O- [C (Ra) (Rb) ]y-, y- [C (Ra) (Rb) ]x- N (R8a) - [C (Ra) (Rb) ]y-, o se selecciona del grupo que consiste de - (cicloalquilo) -, - (heterociclo) -, - (arilo) -, y- (heteroarilo) - cada uno de los cuales tiene 0- 4 sustituyentes;

Q está ausente, o se selecciona del grupo que consiste de - C (O) - [C (Ra) (Rb) ]x-, - C (O) - [C (Ra) (Rb) ]x- C (Ra) =C

(Ra) - [C (Ra) (Rb) ]y-, - C (O) - [C (Ra) (Rb) ]x- O- [C (Ra) (Rb) ]y-, y- C (O) - {N (R8a) - [C (Ra) (Rb) ]y}p-, o se selecciona del grupo que consiste de - (cicloalquilo) -, - (heterociclo) -, - (arilo) -, - (heteroarilo) -, - C (O) - (cicloalquilo) -, - C (O) (heterociclo) -, - C (O) - (arilo) -, y- C (O) - (heteroarilo) -, cada uno de los cuales tiene 0- 4 sustituyentes;

J se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-4, halógeno, alcoxi C1-4, hidroxi, amino, mono- y di-alquilo C1-4 amino, trialquilo C1-4 amonio, N (R8a) C (O) alquilo C1-4, CO2H, C (=O) N (R8a) 2, CH2CO2H, CH2C (=O) N (R8a) 2, CO2-

alquilo C1-4, C (O) alquilo C1-4, P (O) (OH) 2, P (P) (O- alquilo C1-4) 2, alquileno C0-4 - (cicloalquilo) y alquileno C0-4 - (heterociclo) , heterociclo que puede ser sustituido 0- 4 veces;

Ra se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, F, CO2H, CO2- alquilo, -N (R1) 2, -OR1, - (CH2) 0-4- J y- R4b;

Rb se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y F;

p es 0, 1, 2, o 3;

x y y son cada uno, independientemente seleccionado en cada aparición a partir de números enteros de 0- 10;

R1 se selecciona independientemente en cada aparición de - H, alquilo sustituido con J, y-R4b.

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C0-6, cicloalquilo C3-7 alquilo C0-4, arilalquilo C0-4, o un residuo de la fórmula:

R2a se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, OH, OR4a, OC (O) R4a, OC (O) N (R8a) 2 y N (R8a) 2; 5 R2b es H o alquilo C1-6, o R2a y R2b tomados en combinación forman un grupo oxo o imino; R3 y R12 son cada uno, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de H, halógeno, OR4b, -G- J, y N (R8a) 2;

R4a se selecciona del grupo que consiste de H y alquilo;

R4b es alquilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo, y R4b; R8 se selecciona del grupo que consiste de H, CN, NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, y SO2- alquilo C1-6; R8a se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6 sustituido con J, y R4b.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es un residuo de la fórmula:

R2a se selecciona del grupo que consiste de H, alquilo C1-6, OH, OR4a, OC (O) R4a, OC (O) N (R8a) 2 y N (R8a) 2; y R2b es H o alquilo C1-6, o R2a y R2b tomados en combinación forman un grupo oxo o imino.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es N (R1) - A- G- Q- J, R1 es H y A- G- Q- J juntos forman H, o juntos forman un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de

4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R es N (R1) - A- G- Q- J, R1 es H y A- G- Q- J juntos forman un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste de

en donde R13 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroximetilo, y aminometilo o del grupo que consiste de:

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2a es OH u OAc y R2b es H.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es C (O) , C (O) O, o C (O) NH; G es cicloalquilo C4-7; Q está ausente; y J es CO2H o CO2 alquilo C1-4.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la fórmula VI se representa por un compuesto de fórmula VII:

y la sal de este farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste de:

9. Un compuesto del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para utilizar en el tratamiento de enfermedades.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y al 5 menos un portador o diluente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana; o un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para utilizar en el tratamiento, la inhibición o prevención de la actividad de las bacterias en un sujeto, en donde el compuesto interactúa con cualquier diana en el ciclo de vida de la bacteria.

12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para utilizar en el tratamiento, la inhibición o la prevención de una (s) infección (es) bacteriana (s) , incluyendo las infecciones causadas por cepas resistentes a los multi-fármacos de Staphyloccocus aureus, Streptococcus pneumoniae, Mycobacterium tuberculosis y Enterococci, Clostridium difficile, Propionibacterium acnes, Bacteroides fagiles, Neisseria gonorrhoeae, Branhamella catarrhalis, Haemophilus influenzae, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Klebsiella neumonía, y Chlamydia trachomatis.

13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en combinación con una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional para utilizar en el tratamiento de una infección bacteriana.

14. Un tratamiento envasado contra una infección bacteriana, que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, empacado con las instrucciones para el uso de una cantidad efectiva del compuesto para tratar una infección bacteriana.