Derivados del 4-bencilamino-1-carboxi acil-piperidina como inhibidores de CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.

Un compuesto de la fórmula (I):

R1 es un alquilo (C1-C7)-O-C(O)-,

(C1-C7)alcanoilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilo (C1-C7)amino, alcoxi (C1-C7), o heterociclilo de 5- o 6-miembros en donde dicho heterociclilo además es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi o alcanoil (C1-C7); y en donde

Heterociclilo es un grupo monocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 4 a 7 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, sonde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser también oxidados opcionalmente; y

El heteroarilo es un grupo heterociclilo aromático;

R2 es un alquilo (C1-C7);

HOC(O)-R9-C(O)-;

R4 es un alquilo (C1-C7) o (C6-C10) arilo-(C1-C7)alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo (C1-C7) o halógeno;

R5 es hidrógeno;

R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7), en donde dicho alquilo es opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos; y

R9 es un alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), o cicloalquilo (C3-C6)- -(C1-C7)alquilo; o

una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o un isómero óptico de estos; o una mezcla de isómeros ópticos.

Derivados del 4-bencilamino-1-carboxi acil-piperidina como inhibidores de CETP útiles para el tratamiento de enfermedades tales como hiperlipidemia o arteriosclerosis.

La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de la fórmula (I) :

en donde, R1 es un alquilo (C1-C7) -O-C (O) -, (C1-C7) alcanoilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilo (C1-C7) amino, alcoxi (C1-C7) , o heterociclilo de 5- o 6-miembros en donde dicho heterociclilo además es opcionalmente sustituido por uno a tres 10 sustituyentes seleccionados de hidroxi o alcanoil (C1-C7) ; y en donde Heterociclilo es un grupo monocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 4 a 7 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, sonde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser también oxidados opcionalmente; y El heteroarilo es un grupo heterociclilo aromático;

R2 es un alquilo (C1-C7) ; R3 es HOC (O) -R9-C (O) -; R4 es un alquilo (C1-C7) o (C6-C10) arilo- (C1-C7) alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo (C1-C7) o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7) , en donde dicho

alquilo es opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos; y R9 es un alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) - - (C1-C7) alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o un isómero óptico de estos; o una mezcla de isómeros ópticos. La presente invención se relaciona con compuestos novedosos de la fórmula (I) :

R1 es un alquilo (C1-C7) -O-C (O) -, o heteroarilo de 5- o 6-miembros, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilo (C1-C7) amino, alcoxi (C1-C7) , o heterociclilo de 5- o 6-miembros, en donde dicho heterociclilo además es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C7) , alcanoil (C1-C7) o hidroxi; y en donde Heterociclilo es un grupo aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también ser oxidados opcionalmente; y

Heteroarilo es un grupo heterociclilo aromático; R2 es un alquilo (C1-C7) ; R3 es HOC (O) -R9-C (O) -; R4 es un alquilo (C1-C7) o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7) , en donde dicho alquilo es sustituido

por uno a tres halógenos; y R9 es

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o un isómero óptico de estos; o una mezcla de isómeros ópticos.

La presente invención también se relaciona con el uso de estos compuestos y con preparaciones farmacéuticas que contienen tal un compuesto I en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

Extensivas investigaciones farmacológicas, han demostrado que los compuestos I y sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, tienen selectividad pronunciada en la inhibición de la CETP (proteína de transferencia de éster del colesterol) . La CETP se involucra en el metabolismo de cualquier lipoproteína en organismos vivos, y tiene un papel principal en el sistema de transferencia del colesterol inverso. A saber, CETP ha llamado la atención como un mecanismo para prevenir la acumulación del colesterol en células periféricas y prevenir la arteriosclerosis. De hecho, con respecto a HDL que tiene un importante papel en este sistema de transferencia del colesterol inverso, un número de investigaciones epidemiológicas ha demostrado que una disminución en CE (éster del colesterol) de HDL en sangre es uno de los factores de riesgo de enfermedades de las arterias coronarias. También se ha clarificado que la actividad de CETP varía dependiendo de las especies de animales, en donde la arteriosclerosis debida a la carga del colesterol apenas se induce en animales con una menor actividad, y en sentido inverso, se induce fácilmente en animales con una mayor actividad, y que la hiper-HDL-emia y la hipo-LDL (lipoproteína de baja densidad) -emia se inducen en el caso de deficiencia de CETP, haciendo así, difícil el desarrollo de la arteriosclerosis, que a su vez conduce a la precognición de la significancia del HDL en sangre, así como el significado de CETP que media la transferencia de CE en HDL en LDL en sangre. Aunque, en los últimos años se han hecho muchos intentos para desarrollar un fármaco que inhiba tal actividad de CETP, aún no se ha desarrollado, un compuesto que tenga una actividad satisfactoria.

A los efectos de la interpretación de esta especificación, se aplicarán las siguientes definiciones.

Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" se refiere a una fracción hidrocarburo completamente saturada ramificada o no-ramificada. El alquilo comprende de 1 a 7 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, secbutilo, iso-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3- metilhexilo, 2, 2- dimetilpentilo, 2, 3dimetilpentilo y n-heptilo.

Como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" se refiere a alquilo-O-, en donde alquilo se define anteriormente en este documento. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, ciclopropiloxi-, ciclohexiloxi- y similares. Preferiblemente, los grupos alcoxi tienen aproximadamente 1-7, más preferiblemente aproximadamente 1-4 carbonos.

Como se utiliza en este documento, el término "alcanoil" se refiere a un alquilo-C (O) --, en donde alquilo es como se define en este documento.

Como se utiliza en este documento, el término "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico, aromático, no-aromático opcionalmente sustituido, completamente saturado o insaturado, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un átomo de carbono que contiene el anillo. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre también opcionalmente pueden ser oxidados. El grupo heterocíclico puede estar unido a un heteroátomo o un átomo de carbono.

Grupos heterocíclicos monocíclicos de ejemplo incluyen pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, triazolil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, isotiazolil, isotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oxadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2ºxopirrotodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, piperazinil, piperidinil, 4-piperidonil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfotinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1dioxotienil, 1, 1, 4-trioxo-1, 2, 5-tiadiazolidin-2-il y similares.

Cuando el heterociclilo es aromático, esta fracción se conoce como "heteroarilo".

Los grupos heteroarilo típicos incluyen 2- o 3-tienil, 2- o 3-furil, 2- o 3-pirrolil, 2-, 4-, o 5-imidazolil, 3-, 4-, o 5- pirazolil, 2-, 4-, o 5-tiazolil, 3-, 4-, o 5-isotiazolil, 2-, 4-, o 5-oxazolil, 3-, 4-, o 5-isoxazolil, 3- o 5-1, 2, 4-triazolil, 4- o 5-1, 2, 3triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, o 4-piridil, 3- o 4-piridazinil, 3-, 4- , o 5-pirazinil, 2-pirazinil, 2-, 4-, o 5- pirimidinil.

Como se usa aquí, el término “cicloalquilo” se refiere a grupos monocíclicos saturados o insaturados de 3-6 átomos de carbono. Gruos hidrocarburo monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, y ciclohexenilo y similares.

Como se utiliza en este documento, el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

Como se utiliza en este documento, el término "dialquilamino" se refiere a un grupo amino que es di-sustituido por un alquilo, por el cual el alquilo puede ser igual o diferente, como se define en este documento. Preferiblemente el dialquilamino puede tener el mismo sustituyente alquilo. Los ejemplos no-limitantes de dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino y diisopropilamino.

Como se usa aquí, el término “arilalquilo” es intercambiable por “aril-alquilo”, en donde arilo y... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

R1 es un alquilo (C1-C7) -O-C (O) -, (C1-C7) alcanoilo o heteroarilo, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilo (C1-C7) amino, alcoxi (C1-C7) , o heterociclilo de 5- o 6-miembros en donde dicho heterociclilo además es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de hidroxi o alcanoil (C1-C7) ; y en donde Heterociclilo es un grupo monocíclico saturado o insaturado, aromático o no aromático, de 4 a 7 miembros, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, sonde los 10 heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser también oxidados opcionalmente; y El heteroarilo es un grupo heterociclilo aromático; R2 es un alquilo (C1-C7) ; HOC (O) -R9-C (O) -; R4 es un alquilo (C1-C7) o (C6-C10) arilo- (C1-C7) alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres alquilo (C1-C7) o 15 halógeno;

R5 es hidrógeno; R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7) , en donde dicho alquilo es opcionalmente sustituido por uno a tres halógenos; y

R9 es un alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , o cicloalquilo (C3-C6) - - (C1-C7) alquilo; o 20 una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o un isómero óptico de estos; o una mezcla de isómeros ópticos.

2. Un compuesto de fórmula (I) :

en donde R1 es un alquilo (C1-C7) -O-C (O) -, o heteroarilo de 5- o 6-miembros, en donde dicho heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de halógeno, dialquilo (C1-C7) amino, alcoxi (C1-C7) , o heterociclilo de 5- o 6-miembros, en donde dicho heterociclilo además es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo (C1-C7) , alcanoil (C1-C7) o hidroxi; y en donde Heterociclilo es un grupo aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden también ser oxidados opcionalmente; y

Heteroarilo es un grupo heterociclilo aromático; R2 es un alquilo (C1-C7) ; R3 es HOC (O) -R9-C (O) -; R4 es un alquilo (C1-C7) o halógeno; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son independientemente halógeno, alquilo (C1-C7) o alcoxi (C1-C7) , en donde dicho alquilo es sustituido

por uno a tres halógenos; y R9 es

o una sal farmacéuticamente aceptable de estos; o un isómero óptico de estos; o una mezcla de isómeros ópticos.

3. Una composición farmacéutica, que comprende:

una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; o un isómero óptico de este; o una mezcla de isómeros ópticos; y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente uno o más agentes terapéuticamente activos, seleccionados del grupo consistente de:

(i) inhibidor de la HMG-Co-A reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(ii) antagonista del receptor de la angiotensina II o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(iii) inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(iv) bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(v) inhibidor de la sintasa de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vi) antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vii) inhibidor dual de endopeptidasa neutra/enzima convertidora de angiotensina o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(viii) antagonista del endotelio o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(ix) inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(x) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y

(xi) un mimético de ApoA-I.

5. Un compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; o un isómero óptico de este; o una mezcla de isómeros ópticos; para utilizar como un medicamento.

6. Uso de un compuesto de la fórmula (I) , de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este; o un isómero óptico de este; o una mezcla de isómeros ópticos; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o enfermedad, en donde el trastorno o la enfermedad se seleccionan de hiperlipidemia, arteriosclerosis, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, dislipidemia, hiperbetalipoproteinemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,

hipercolesterolemia familiar, trastorno cardiovascular, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad arterial coronaria, enfermedad vascular coronaria, angina, isquemia, isquemia cardíaca, trombosis, infarto cardíaco tal como infarto del miocardio, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, lesión por reperfusión, restenosis después de la angioplastía, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes tal como diabetes mellitus tipo II, complicaciones vasculares diabéticas, obesidad o endotoxemia.