Derivados de triazol útiles para el tratamiento de enfermedades.

Un compuesto de fórmula general (1),

en la que:

A está seleccionada entre:

y

en las que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el hidroxi;

X es -(CH2)m-, en el que m es un número entero comprendido entre 7 y 12 inclusive, o es de fórmula:

Y está seleccionada entre

y

en las que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X;

n es 0 o 1;

R1 está seleccionada entre ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furanilo y tiofenilo; y

R2 está seleccionada entre fenilo, furanilo y tiofenilo;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos osales.

Derivados de triazol útiles para el tratamiento de enfermedades La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (1) :

en la que A, X, Y, n, R1 y R2 tienen los significados que se indican a continuación, y a procedimientos e intermedios para la preparación de composiciones que los contienen y los usos de tales derivados.

Los agonistas !2 adrenérgicos y los antagonistas muscarínicos colinérgicos son agentes terapéuticos bien establecidos para el tratamiento de enfermedades respiratorias obstructivas tales como EPOC y asma. En la actualidad, los agonistas !2 que se usan inhalados incluyen tanto agentes de corta duración, tales como salbutamol (cuatro veces al día) y terbutalina (tres veces al día) como agentes de más larga duración, tales como salmeterol y formeterol (dos veces al día) y producen broncodilatación mediante la estimulación de los receptores adrenérgicos en el músculo liso de las vías respiratorias. Los antagonistas muscarínicos inhalados en el uso clínico incluyen bromuro de ipratropio de corta duración (cuatro veces al día) , bromuro de oxitropio (cuatro veces al día) y tiotropio de larga duración (cada día) . Los antagonistas muscarínicos producen broncodilatación inhibiendo el tono colinérgico de las vías respiratorias principalmente antagonizando la acción de la acetilcolina en los receptores muscarínicos presentes en el músculo liso de las vías respiratorias. Un número de estudios publicados han demostrado que la administración combinada de agonistas !2 inhalados con antagonistas muscarínicos inhalados (tanto de corta como de larga duración) a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva da como resultado mejoras superiores en las medidas de la función pulmonar, síntomas y calidad de vida comparado con pacientes que reciben una sola clase de agente. Hasta la fecha los estudios se han limitado a estudios de combinación con agentes farmacológicos únicos, sin embargo la combinación de ambas farmacologías en una sola molécula sería deseable ya que podría aumentar la eficacia broncodilatadora con un índice terapéutico similar al de los agentes solos o una eficacia similar con un índice terapéutico superior. Además, combinar ambas farmacologías en una sola molécula permitiría el potencial para la combinación con agentes anti-inflamatorios ofreciendo de esta manera una terapia triple a partir de un solo inhalador.

Los compuestos que tienen una actividad agonista β2 y antagonista muscarínica ya se conocen, por ejemplo en los documentos WO 2008/023157, WO 2003/089892 y WO 2004/074243. Por consiguiente, existe la necesidad de compuestos alternativos activos como agonistas del recetor beta 2 y antagonistas muscarínicos, que sean adecuados para el tratamiento de enfermedades respiratorias, preferentemente por vía de inhalación. Tales compuestos tendrían un perfil farmacológico apropiado, por ejemplo en términos de potencia, farmacocinética o duración de la acción. Además, como estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de enfermedades crónicas, tales como asma o EPOC, deberían tener preferentemente un potencial reducido para la interacción con compuestos co-administrados.

La invención se refiere a compuestos de fórmula general (1) , en la que:

A está seleccionada entre:

en las que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el hidroxi; X es - (CH2) m-en el que m es un número entero comprendido entre 7 y 12 inclusive o es de fórmula:

Y está seleccionada entre en las que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X; n es 0 o 1; R1 está seleccionada entre ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furanilo y tiofenilo; y R2 está seleccionada entre fenilo, furanilo y tiofenilo;

o sus sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales. Los compuestos de fórmula (1) son agonistas de los receptores adrenérgicos !2 y antagonistas del receptor muscarínico que son particularmente útiles para el tratamiento de enfermedades y/o afecciones que implican dichos receptores, mostrando una potencia excelente, en particular cuando se administran por la vía de inhalación.

Pueden prepararse compuestos de fórmula (1) de una diversidad de maneras. Las rutas mostradas a continuación ilustran una de dichas maneras de preparar estos compuestos, en los que A, X, Y, n, R1 y R2 son como se ha definido anteriormente para los compuestos de la fórmula (1) a menos que se indique otra cosa. El especialista en la técnica apreciará que otras rutas pueden ser igualmente practicables.

(1) 20 El derivado de amina de fórmula (1) :

puede prepararse por reacción de una amina de fórmula (2) :

con un bromuro de fórmula (3) :

en la que A1 representa A protegido con un grupo protector de fenol adecuado tal como bencilo.

En un procedimiento típico, la amina de fórmula (2) se hace reaccionar con un bromuro de fórmula (3) opcionalmente en presencia de un disolvente o mezcla de disolventes (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N, N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo, butironitrilo, diclorometano) , opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico) , a una temperatura comprendida entre 80 ºC y 120 ºC, durante de 12 a 72 horas. Después, los grupos protectores tales como tercbutildimetilsililo y bencilo pueden retirarse usando metodología convencional para la escisión de grupos protectores de oxígeno tales como aquellos encontrados en el libro de texto de T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-lnterscience Publication, 1981) .

Los compuestos de fórmula (3) en los que A1 se representa a continuación pueden prepararse de acuerdo con 10 procedimientos que se han divulgado en las siguientes referencias:

documento US2005171147 documento US2004224982 documento EP1460064 documento WO2005/092840 documento US2005222128

La amina de fórmula (2) puede prepararse a partir de la correspondiente amina protegida de fórmula (4) :

en la que Ra y Rb representan grupos protectores adecuados tales como terc-butoxicarbonilo o juntos representan 15 ftalimida.

En un procedimiento típico, la amina de fórmula (4) se desprotege usando metodología convencional para la escisión de grupos protectores de nitrógeno tales como aquellos encontrados en el libro de texto de T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis (Wiley-interscience Publication, 1981) .

La amina de fórmula (4) puede prepararse haciendo reaccionar la amida correspondiente de fórmula (5) :

en la que p y q están seleccionados independientemente entre 1 o 2, con un compuesto de fórmula (6) :

en la que Ra y Rb son como se han definido anteriormente y LG es un grupo saliente adecuado tal como bromuro o mesilato.

En un procedimiento típico, la amina de fórmula (5) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (6) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dimetilsulfóxido, tolueno, N, N-dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo, metil etil cetona) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) y opcionalmente en presencia de un aditivo nucleofílico (por ejemplo, yoduro sódico) a una temperatura comprendida entre 50 ºC y 90 ºC, durante de 18 a 48 horas.

Además de su utilidad para la preparación de los compuestos de fórmula (1) , los compuestos de fórmula (5) también pueden usarse como antagonistas muscarínicos. En particular pueden ser útiles para el tratamiento de 5 enfermedades que pueden aliviarse por la modulación de la actividad del receptor muscarínico.

Los compuestos de fórmula (6) en los que LG es bromuro pueden prepararse haciendo reaccionar los nucleófilos RaRbNH de amina correspondientes con el dibromuro correspondiente de fórmula (7) :

Br-X-Br (7)

En un procedimiento típico, se hace reaccionar ftalimida o iminodicarboxilato de di-terc-butilo (RaRbNH) con una base adecuada tal como hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite) , en un disolvente adecuado tal como N, Ndimetilformamida o tetrahidrofurano, a una temperatura comprendida entre 0 ºC y temperatura ambiente durante hasta 1 hora, seguido de la adición del dibromuro de fórmula (7) a una temperatura comprendida entre 0 ºC y 150 ºC durante 6-48 horas.

Las aminas de fórmula RaRbNH están disponibles en el mercado.

Los compuestos de fórmula (7) en los que X es - (CH2) m-están disponibles en el mercado.

Los compuestos de fórmula (7) en los que X es de fórmula:

pueden prepararse como se describe en Journal of Organic Chemistr y , 46 (22) , 4608-10; 1981. Como... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula general (1) ,

en la que: A está seleccionada entre:

en las que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el hidroxi; X es - (CH2) m-, en el que m es un número entero comprendido entre 7 y 12 inclusive, o es de fórmula:

Y está seleccionada entre en las que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X;

n es 0 o 1;

R1 está seleccionada entre ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, furanilo y tiofenilo; y 15 R2 está seleccionada entre fenilo, furanilo y tiofenilo;

o sus sales farmacéuticamente aceptables, o los solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o sales.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que A es de fórmula:

en la que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el hidroxilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que X es - (CH2) 9-o es de fórmula:

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho solvato o sal, en el que X es de fórmula:

en la que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que R1 es fenilo o ciclohexilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que R2 es fenilo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que n es 1.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o sal, en el que:

A es de fórmula:

en la que * representa el punto de unión de A al carbono que lleva el hidroxi; X es - (CH2) 9-o es de fórmula:

Y es de fórmula:

en la que ** y *** representan los puntos de unión, uniéndose ** a X; n es 1; R1 es ciclohexilo o fenilo y R2 es fenilo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que está seleccionado entre el grupo que consiste en:

5. [ (1R) -2- ({9-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1-il]nonil}amino-1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, sal naftaleno-1, 5-disulfonato de 5-[ (1R) -2- ({9-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1

il}metil) piperidin-1-il]nonil}amino) -1-hidroxietil}-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona, 45

5. [ (1R) -2-{[2- (4-{2-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1-il]etil}fenil) etil]amino}-1hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

sal naftaleno-1, 5-disulfonato de 5-[ (1R) -2-{[2- (4-{2-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1il}metil) piperidin-1-il]etil}fenil) etil]amino}-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

sal succinato de 5-[ (1R) -2-{[2- (4-{2-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1il]etil}fenil) etil]amino}-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

sal fumarato de 5-[ (1R) -2-{[2- (4-2-[4- ({3-[ (R) -ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1il]etil}fenil) etil]amino-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

5. [ (1R) -2- ({9-[4- ({3-[ciclohexil (hidroxi) fenilmetil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1-il]nonil}amino) -1-hidroxietil]-8hidroxiquinolin-2 (1H) -ona,

8. hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2- ({9-[4- ({3-[hidroxi (difenil) metil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1il]nonil}amino) etil]quinolin-2 (1H) -ona, y

8. hidroxi-5-[ (1R) -1-hidroxi-2-{[2- (4-{2-[4- ({3[hidroxi (difenil) metil]-1H-1, 2, 4-triazol-1-il}metil) piperidin-1il]etil}fenil) etil]amino}etil]quinolin-2 (1H) -ona.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es sal naftaleno-1, 5-disulfonato de 5-[ (1R) -2-{[2- (4-{2[4- ({3-