Derivados de pirrolo-piridina útiles para tratar enfermedades relacionadas con los receptores S1P1.

Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:**Fórmula**

en donde

A es un anillo aromático seleccionado de:

**Fórmula**

R1 es alcoxi C(1-6) o alquilo C(1-6);

R2 es halógeno, ciano o CF3;

R3 es Z-COOH o alquilo C(1-6)OH;

B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros seleccionado de:**Fórmula**

* indica el punto de unión al anillo A;

Z es alquilo C(1-6) o alquenilo C(2-6);

Derivados de pirrolo-piridina útiles para tratar enfermedades relacionadas con los receptores S1P1

La presente invención se refiere a nuevos compuestos que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y compuestos para uso en el tratamiento de diversos trastornos.

La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un mediador lípido bioactivo formado por la fosforilación de esfingosina por esfingosina cinasas, y se encuentra en altos niveles en la sangre. Es producida y secretada por varios tipos de células, que incluyen las de origen hematopoyético, tales como plaquetas y mastocitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273 (42) :27104; Sánchez y Hla 2004, J Cell Biochem 92:913) . Tiene un amplio intervalo de acciones biológicas, que incluyen la regulación de la proliferación celular, diferenciación, motilidad, vascularización, y activación de células inflamatorias y plaquetas (Pyne y Pyne 2000, Biochem J. 349: 385) . Se han descrito cinco subtipos de receptores sensibles a la S1P, S1P1 (Edg-1) , S1P2 (Edg-5) , S1P3 (Edg-3) , S1P4 (Edg-6) , y S1P5 (Edg8) , que forman parte de la familia génica de receptores de diferenciación endotelial acoplada a la proteína G (Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sánchez y Hla 2004 J Cellular Biochemistr y , 92:913) . Estos 5 receptores muestran expresión de mRNA diferencial, siendo S1P1-3 ampliamente expresados, S1P4 expresado en tejidos linfoides y hematopoyéticos y S1P5 principalmente en el cerebro y en menor grado en el bazo. Señalizan por medio de diferentes subconjuntos de proteínas G para promover diversas respuestas biológicas (Kluk y Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez y Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913) .

Los papeles propuestos para el receptor S1P1 incluyen el tráfico de linfocitos, la inducción/supresión de citocinas y efectos sobre las células endoteliales (Rosen y Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560) . Se han usado agonistas del receptor S1P1 en varios modelos animales autoinmunes y de transplante, incluyendo modelos de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE, por sus siglas en inglés) de MS, para reducir la gravedad de la enfermedad inducida (Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16) . Se reporta que esta actividad es mediada por el efecto de agonistas de S1P1 sobre la circulación de linfocitos a través del sistema linfático. El tratamiento con agonistas de S1P1 da como resultado el secuestro de linfocitos dentro de órganos linfoides secundarios tales como los nodos linfáticos, induciendo una linfopenia periférica reversible en modelos animales (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839) . Los datos publicados sobre agonistas sugieren que el tratamiento con compuestos induce la pérdida del receptor S1P1 de la superficie celular por medio de internalización (Graler y Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703) y es esta reducción del receptor S1P1 en células inmunitarias la que contribuye a la reducción del movimiento de los linfocitos T desde los nódulos linfáticos de vuelta a la corriente sanguínea.

La deleción del gen S1P1 causa letalidad embrionaria. Los experimentos para examinar el papel del receptor S1P1 en la migración y tráfico de linfocitos han incluido la transferencia adoptiva de linfocitos T marcados deficientes en S1P1 en ratones de tipo salvaje irradiados. Estas células mostraron una salida reducida desde órganos linfoides secundarios (Matloubian et al 2004 Nature 427:355) .

También se le ha atribuido al S1P1 un papel en la modulación de la unión de células endoteliales (Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646) . Con respecto a esta acción endotelial, se ha reportado que los agonistas de S1P1 tienen un efecto sobre nódulos linfáticos aislados, que puede estar contribuyendo a un papel en la modulación de trastornos inmunitarios. Los agonistas de S1P1 causaron un cierre de las “puertas” estromales endoteliales de senos linfáticos que drenan los nodos linfáticos e impiden la salida de linfocitos (Wei et al 2005, Nat. Immunology 6:1228) .

Se ha demostrado que el compuesto inmunosupresor FTY720 (documento JP11080026-A) reduce los linfocitos circulantes en los animales y el hombre, tienen actividad modulatoria de enfermedades en modelos animales de trastornos inmunitarios y reducen las tasas de remisión en Esclerosis Múltiple remitente recayente (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124) . Este compuesto es un profármaco que es fosforilado in vivo por esfingosina cinasas para dar una molécula que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 da como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124) . Se cree que la bradicardia es debida a agonismo en el receptor S1P3, en base a varios experimentos con células y con animales. Estos incluyen el uso de animales desprovistos (“knocked out”) de S1P3, que, a diferencia de los ratones de tipo salvaje, no muestran bradicardia después de la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos a S1P1. (Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529) .

Por tanto, hay una necesidad de compuestos agonistas del receptor S1P1 con selectividad sobre S1P3 que se pueda esperar que muestren una tendencia reducida a inducir bradicardia.

Las siguientes solicitudes de patente internacional describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1: WO03/105771, WO05/058848, WO06/047195, WO06/100633, WO06/115188, WO06/131336, WO07/024922 y WO07/116866.

La siguiente solicitud de patente internacional describe derivados de indol-oxadiazol como agentes antipicornavirales: WO96/009822. Las siguientes solicitudes de patente describen derivados de ácido indolcarboxílico como antagonistas del receptor de leucotrieno, pesticidas y fungicidas agroquímicos respectivamente: WO06/090817, EP 0 439 785 y DE 39 39 238.

Las solicitudes de patente internacional WO08/074821 y WO08/76356 describen derivados de oxadiazol-indol como 10 agonistas de S1P1.

Se ha encontrado ahora una clase estructuralmente nueva de compuestos que proporciona agonistas del receptor S1P1.

La presente invención por lo tanto proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos:

en donde A es un anillo aromático seleccionado de:

R1 es alcoxi C (1-6) o alquilo C (1-6) ; R2 es halógeno, ciano o CF3; 20 R3 es Z-COOH o alquilo C (1-6) OH; B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros seleccionado de:

* indica el punto de unión al anillo A; Z es alquilo C (1-6) o alquenilo C (2-6) ; cuando Z es alquilo C (1-6) está opcionalmente interrumpido por un ciclopropilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo,

opcionalmente interrumpido por N o O y opcionalmente sustituido por O, ciclopropilo, halógeno o metilo, cuando Z es 5 alquenilo C (2-6) está opcionalmente sustituido por metilo; y uno de X e Y es CH y el otro es N. En una realización de la invención R1 es alcoxi C (1-3) . En otra realización R1 es isopropoxi. En una realización de la invención R2 es cloro o ciano. En otra realización R2 es cloro. En una realización R3 es Z-COOH.

En una realización Z es alquilo C (1-6) y está opcionalmente interrumpido por un ciclopropilo, piperidinilo, azetidinilo o pirrolidinilo. En otra realización Z es alquilo C (1-6) opcionalmente interrumpido por N o O. En otra realización Z es alquilo C (1-6) opcionalmente sustituido por O, ciclopropilo, halógeno o metilo.

Cuando Z es alquilo C (1-6) interrumpido por N o O también puede estar sustituido por metilo o O o metilo y O. En otra realización Z es alquilo C (2-3) .

En una realización de la invención A es (a) o (b) . En una realización B es (d) , (f) o (g) . En otra realización, B es (g) . En una realización R3 es Z-COOH. En una realización X es N e Y es CH. En otra realización Y es N y X es CH. En una realización de la invención R1 es alcoxi C (1-3) ; R2 es ciano... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

en donde A es un anillo aromático seleccionado de:

R1 es alcoxi C (1-6) o alquilo C (1-6) ; R2 es halógeno, ciano o CF3; R3 es Z-COOH o alquilo C (1-6) OH;

B es un anillo de heteroarilo de 5 miembros seleccionado de:

* indica el punto de unión al anillo A; Z es alquilo C (1-6) o alquenilo C (2-6) ;

cuando Z es alquilo C (1-6) está opcionalmente interrumpido por un ciclopropilo, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, 15 opcionalmente interrumpido por N o O y opcionalmente sustituido por O, ciclopropilo, halógeno o metilo, cuando Z es alquenilo C (2-6) está opcionalmente sustituido por metilo; y

uno de X e Y es CH y el otro es N.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde: R1 es alcoxi C (1-3) ;

R2 es ciano o cloro;

R3 es Z-COOH; y Z es alquilo C (2-3) . A es (a) o (b) ; B es (d) , (f) o (g) ; y

uno de X e Y es CH y el otro es N.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 3-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]propanoico ácido 3-[4- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]butanoico ácido 4-[4- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]butanoico ácido 3-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il]butanoico ácido 3-[4- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1H-pirrolo[2, 3-c]piridin-1-il]butanoico ácido 3-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 3, 4-tiadiazol-2-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]butanoico ácido 3-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]butanoico ácido 3-[4- (2-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 3-tiazol-5-il) -1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il]propanoico ácido 4-[4- (2-{3-cloro-4-