Derivados de pirrolidin-2-ona como moduladores de los receptores de andrógenos.

Un compuesto representado por la fórmula (I) **Fórmula**en la que

R1 es un átomo de hidrógeno,

un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tieneuno o más sustituyentes o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno omás sustituyentes;

R3 es un grupo ciano;

R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R5 es un átomo de hidrógeno;

R6 es un átomo de hidrógeno;

R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyenteso un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tieneuno o más sustituyentes o un grupo cicloalquilo C3-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R9 es un grupo hidroxi; y

Anillo A es un anillo de pirrolidina que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de 1) un átomo dehalógeno, 2) un grupo alquilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxi seleccionado del grupo que consiste enmetilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, hidroximetilo y1-hidroxi-1-metiletilo, 3) un grupo alquenilo seleccionado del grupo que consiste en vinilo, alilo y2-metilprop-2-en-1-ilo y 4) un grupo aralquilo, o un anillo de pirrolidina que forma un enlace espiro con cicloalcanoC3-6, o una sal del mismo.

Derivados de pirrolidin-2-ona como moduladores de los receptores de andrógenos.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto de amina cíclico útil como modulador de los receptores de andrógenos.

Antecedentes de la invención Los andrógenos son segregados en los testículos y en la corteza suprarrenal, se unen a un receptor de andrógenos en órganos diana y muestran diversas actividades fisiológicas. Químicamente, cualquier andrógeno natural pertenece a la clase de esteroides C19. El andrógeno principal entre ellos es la testosterona que se segrega principalmente en los testículos, es captada en una célula diana y muestra fuerte actividad fisiológica. En las mujeres, la corteza suprarrenal es la principal fuente de suministro de andrógenos.

Los andrógenos están Involucrados en el desarrollo y mantenimiento funcional de los órganos sexuales (próstata, vesículas seminales, epidídimo, conducto deferente, etc.) , en la diferenciación sexual en la etapa embrionaria, en la formación de espermatozoides, en la expresión de los caracteres sexuales secundarios (inducción de masculinización, por ejemplo, el desarrollo músculo-esquelético, el tono de la voz, la distribución de la grasa, etc., y similares) , en la estimulación de la síntesis de proteínas en el músculo y similares, en el metabolismo óseo, y similares. Por ello, la escasez de andrógenos debido a disfunción testicular, castración y similares da como resultado una insuficiencia en las acciones mencionadas más arriba, lo que conduce a diversas enfermedades y a una disminución de la CdV (calidad de vida) . Para corregir esta situación, generalmente se emplea una terapia androgénica sustitutiva. Además de la testosterona, se han estudiado y se han puesto en uso práctico en situaciones clínicas ciertos andrógenos sintéticos que muestran un equilibrio diferente de la acción androgénica.

Por otro lado, cuando los andrógenos están involucrados en el avance de una enfermedad, se emplea una terapia de privación de andrógenos. Por ejemplo, en el cáncer de próstata dependiente de andrógenos, la castración y la administración de un agonista de GnRH reducen el nivel de testosterona y mejoran el efecto del tratamiento.

Para la terapia androgénica sustitutiva, generalmente se utilizan testosterona y andrógenos sintéticos. Sin embargo, éstos tienen un esqueleto esteroide, por lo que tienen efectos adversos sobre el hígado y muestran otros efectos de las hormonas esteroides. Por ello, un modulador de los receptores de andrógenos (particularmente un agonista) con esqueleto no esteroide se considera útil para la mejora de la patología provocada por la acción insuficiente de los andrógenos (hipogonadismo, trastorno climatérico en hombres, y similares) y se espera que la patología muestre mejoría por la acción de los andrógenos (osteoporosis y similares) .

Se sabe que un derivado de naftaleno que posee un anillo de pirrolidina tiene excelente acción moduladora de los receptores de andrógenos (WO 2004/16576) . Sin embargo, esta referencia no describe un derivado de pirrolidinobenceno con un sustituyente en la posición 3 del anillo de pirrolidina.

Si bien se conocen un derivado de benceno con un anillo de pirrolidina, que muestra una acción antiandrogénica (JP 2002-88073 A y WO 2005/090282) , y un derivado de benceno que posee un anillo de pirrolidina, que se utiliza para tratar la osteoporosis y similares (WO 2005/108351) , no se da a conocer un compuesto con un sustituyente en la posición 3 de un anillo de pirrolidina.

Descripción de la invención Problemas que se pretenden resolver con la invención La presente invención está dirigida a proporcionar un compuesto que tiene una acción moduladora del receptor andrógeno más superior.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado estudios intensos en vista de los problemas mencionados más arriba y han encontrado que un compuesto de aminobenceno cíclico representado por la fórmula (I) tiene inesperadamente una excelente acción moduladora de los receptores de andrógenos, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a [1] un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; 5 R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R3 es un grupo ciano; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R5 es un átomo de hidrógeno; R6 es un átomo de hidrógeno; R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene 15 uno o más sustituyentes o un grupo cicloalquilo C3-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R9 es un grupo hidroxi; y

El anillo A es un anillo de pirrolidina que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un 1) átomo de halógeno, 2) un grupo alquilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxi seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, hidroximetilo y

1-hidroxi-1-metiletilo, 3) un grupo alquenilo seleccionado del grupo que consiste en vinilo, alilo y 2-metilprop-2-en-1-ilo y 4) un grupo aralquilo, o un anillo de pirrolidina que forma un enlace espiro con cicloalcano C3-6, o una sal del mismo.

[2] El compuesto del punto [1] mencionado más arriba, en el que la fórmula (I) es la fórmula (I')

en la que

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene

uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes

o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo cicloalquilo C3-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; y

R10 y R 11 son iguales o diferentes y cada uno es un 1) átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxi seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isobutilo y 1-hidroxi-1-metiletilo, 4) 2-metil-prop-2-en-1-ilo o 5) un grupo aralquilo;

en este caso, R10 y R11 pueden formar cicloalcano C3-6 junto con el átomo de carbono adyacente.

[3] El compuesto del punto [2] mencionado más arriba, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6;

R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno;

R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionado/s de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior y un grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionado/s de un átomo de halógeno y un grupo ciano;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 o un grupo cicloalquilo C3-6; y

R10 yR 11 son iguales o diferentes y cada uno es un 1) átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y isobutilo, 4) 2-metilprop-2-en-1-ilo, 5) un grupo aralquilo,

o 6) 1-hidroxi-1-metiletilo (en este caso, R10 yR11 opcionalmente forman ciclopropano junto con el átomo de carbono adyacente) .

[4] 4-[ (2S, 3S) -2-etil-3-hidroxi-5-oxopirrolidin-1-il]-2- (trifluorometil)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

en la que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R3 es un grupo ciano;

R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R5 es un átomo de hidrógeno;

R6 es un átomo de hidrógeno;

R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes 15 o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo cicloalquilo C3-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R9 es un grupo hidroxi; y

Anillo A es un anillo de pirrolidina que opcionalmente tiene 1 o 2 sustituyentes seleccionados de 1) un átomo de halógeno, 2) un grupo alquilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxi seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, hidroximetilo y 1-hidroxi-1-metiletilo, 3) un grupo alquenilo seleccionado del grupo que consiste en vinilo, alilo y 2-metilprop-2-en-1-ilo y 4) un grupo aralquilo, o un anillo de pirrolidina que forma un enlace espiro con cicloalcano C3-6, o una sal del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la fórmula (I) es la fórmula (I')

en la que

R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene

uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes

o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes o un grupo cicloalquilo C3-6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes; y R10 yR11 son iguales o diferentes y cada uno es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxi seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, isobutilo y 1-hidroxi-1-metiletilo, 4) 2-metilprop-2-en-1-ilo o 5) un grupo aralquilo;

en este caso, R10 yR11 pueden formar cicloalcano C3-6 junto con el átomo de carbono adyacente.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6;

R2 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno o un grupo alcoxi que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más átomos de halógeno;

R7 es un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionado/s de un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior y un grupo cicloalquilo C3-6, o un grupo aralquilo que opcionalmente tiene uno o más sustituyentes seleccionado/s de un átomo de halógeno y un grupo ciano;

R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene un número de carbonos de 1 a 6 o un grupo cicloalquilo C3-6; y

R10 yR11 son iguales o diferentes y cada uno es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo y isobutilo, 4) 2-metilprop-2-en-1-ilo, 5) un grupo aralquilo,

o 6) 1-hidroxi-1-metiletilo (en este caso, R10 yR11 opcionalmente forman ciclopropano junto con el átomo de carbono adyacente) .

4. 4- ( (2S, 3S) -2-etil-3-hidroxi-5-oxopirrolidin-1-il]-2- (trifluorometil) benzonitrilo, o una sal del mismo.

5. 2-cloro-4-[ (4S, 5S) -4-hidroxi-5-metil-2-oxopirrolidin1-il]benzonitrilo, o una sal del mismo.

6. 4-[ (4R, 5S) -5-etil-3, 3-difluoro-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo, o una sal del mismo.

7. 2-Cloro-4-[ (2S, 3S, 4S) -2-etil-3-hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidin-1-il]benzonitrilo, o una sal del mismo.

8. 2-Cloro-4-[ (4R, 5S) -5-etil-3, 3-difluoro-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il]benzonitrilo, o una sal del mismo.

9. 4- [ (2S, 3S) -2-etil-3-hidroxi-5-oxopirrolidin-1-il] -2- (trifluorometil) benzonitrilo.

10. 2-cloro-4-[ (4S, 5S) -4-hidroxi-5-metil-2-oxopirrolidin-1-il]benzonitrilo.

11. 4-[ (4R, 5S) -5-etil-3, 3-difluoro-4-hidroxi-2-oxopirrolidin-1-il]-2-metoxibenzonitrilo.

12. 2-cloro-4-[ (2S, 3S, 4S) -2-etil-3-hidroxi-4-metil-5-oxopirrolidin-1-il]benzonitrilo.

13. 2-cloro-4-