Derivados de pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazinas, su preparación y su aplicación en terapéutica.

Compuesto de fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

en la que:

R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) o un grupo cicloalquilo(C3-C6),

R2 representa un grupo alquilo(C1-C6), un grupo cicloalquilo(C3-C6), un grupo alquenilo(C1-C6), un grupofluoroalquilo(C1-C6), un grupo fluoroalcoxi(C1-C3) o un grupo alcoxi(C1-C6)-alquilo (C1-C6), sustituido (i) por uno atres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un átomo dehidrógeno o un grupo alquilo(C1-C3),

o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi,

estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado deaminoácido natural o no natural o un grupo piperidilo de fórmula (B) **Fórmula**

Derivados de pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazinas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.

La invencion se refiere a unos derivados de pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazinas, a su preparacion y a su aplicacion en terapeutica. Un cierto numero de documentos describen unos compuestos derivados de pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazinas.

Asi, a partir del documento WO 2005/082908 se conocen unos compuestos pirazolotriazinas como inhibidores de quinasa. A partir del documento WO 2002/50079 se conocen unos compuestos inhibidores de quinasas dependientes de las ciclinas (CDK) y de la glicogeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) .

Por ultimo, el documento WO 2004/011464 describe, entre otros, unos compuestos inhibidores de las fosfodiesterasas PDE2 y PDE4. Por otra parte, 8ettayeb et al., "N-&-N, a new class of cell death-inducing kinase inhibitors derived from the purine roscovitine", Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 2713 y "Pyrazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazine as a purine bioisostere: access to potent cyclin-dependent kinase inhibitor (R) -roscovitine analogue", J. Mecl. Chem. 2009, 52, 655, describen el potencial antitumoral del compuesto denominado N-&-N1:

La invencion tiene por objeto unos compuestos que responden a la formula (I) siguiente:

en la que:

R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C6) , R2 representa un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo cicloalquilo (C3-C6) , un grupo alquenilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , sustituido (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi,

estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado de aminoacido natural o no natural o un grupo piperidilo de formula (8)

en la que:

R4 representa un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo (C1-C3) , un grupo hidroxi-alquilo (C1-C3) o un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente, y R5 representa un hidrogeno, un 5 grupo alquilo (C1-C3) , un grupo -N (Me) 2, un grupo piperidilo o un grupo morfolinilo.

R9 tiene el mismo significado que R2 y puede tambien representar un atomo de hidrogeno,

alternativamente, R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo seleccionado de entre los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y piperidinilpiperidinilo, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de entre hidroxi, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando estos dos grupos sustituidos (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) con un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

X e Y representan independientemente un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, pudiendo dichos grupos heteroarilo y fenilo estar sustituidos por uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre un grupo alquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C2) , un atomo de halogeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C2) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C2) , un grupo hidroxi, un grupo -COOH, un grupo CONHR6 y un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente,

R6 es un hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

estando dicho grupo heteroarilo seleccionado de entre un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo y un grupo furanilo, 25 asi como sus sales farmaceuticamente aceptables.

Dicho grupo derivado de aminoacido natural o no natural puede derivar de los 20 aminoacidos naturales. Entre dichos aminoacidos naturales, se pueden citar en particular la L-valina, la L-leucina, la L-serina, la L-treonina, la 30 L-asparagina y el acido aspartico.

Entre los derivados de aminoacidos no naturales, se pueden citar los derivados acilados de los aminoacidos naturales, a saber que comprenden en lugar del grupo -COOH terminal un grupo alquilcarbonilo (C1-C3) o un grupo alcoxicarbonilo (C1-C4) , en particular un grupo metilcarbonilo que da un derivado acetilo o tambien un grupo terc

butoxicarbonilo que da un derivado 8ºc.

Tambien se pueden utilizar unos derivados de aminoacidos de configuracion D.

Segun un aspecto de la invencion, el grupo heteroarilo se selecciona de entre un grupo tienilo, un grupo furanilo y un 40 grupo piridilo.

Segun un aspecto particular de la invencion, R3 representa una de las formulas (a-1) a (a-5) siguientes:

en las que 8ºc representa un grupo terc-butoxicarbonilo yAc un grupo acetilo, asi como sus enantiomeros.

Los compuestos de formula (I) pueden comprender uno o varios atomos de carbono asimetricos. Por lo tanto, 50 pueden existir en forma de enantiomeros o de diaestereoisomeros. Estos enantiomeros, diaestereoisomeros, asi como sus mezclas, incluyendo las mezclas racemicas, forman parte de la invencion.

Los compuestos de formula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adicion con acidos. Dichas sales de adicion forman parte de la invencion.

Estas sales estan ventajosamente preparadas con unos acidos farmaceuticamente aceptables, pero las sales de 5 otros acidos utiles, por ejemplo para la purificacion o el aislamiento de los compuestos de formula (I) , forman parte tambien de la invencion.

Entre los acidos farmaceuticamente aceptables, se pueden citar en particular el acido clorhidrico, el acido bromhidrico, el acido trifluoroacetico, el acido fumarico, el acido tartrico, el acido citrico, el acido ascorbico y el acido 10 maleico.

Los compuestos de formula (I) pueden tambien existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moleculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos tambien forman parte de la invencion.

En el ambito de la presente invencion, se entiende por:

- (Ct-Cz) en el que t y z pueden tener los valores de 1 a 6, una cadena carbonada que puede tener de t a z

atomos de carbono, por ejemplo (C1-C3) una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 atomos de 20 carbono;

- "halogeno" un atomo seleccionado de entre el fluor, el cloro, el bromo y el yodo, en particular entre el fluor, el cloro y el bromo;

- un grupo alquilo: un grupo alifatico saturado lineal o ramificado. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc.;

- un grupo alquenilo: un grupo alifatico lineal o ramificado que comprende una o dos insaturaciones. A titulo de

ejemplo, se pueden citar los grupos etelino, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, terc-butenilo, 30 pentenilo, etc.;

- un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo ciclico. A titulo de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.;

- un grupo alcoxi: un grupo -O-alquilo en el que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente;

- un grupo fenilo, al mismo tiempo fenilo (monovalente) y el grupo divalente correspondiente fenileno;

- un grupo heteroarilo, al mismo tiempo heteroarilo (monovalente) y el grupo divalente correspondiente

heteroarileno, representando dicho grupo heteroarilo un grupo mono o biciclico, aromatico o no, que comprende uno o dos heteroatomos tales como el nitrogeno, el oxigeno o el azufre;

- un grupo fluoroalquilo y un grupo fluoroalcoxi, respectivamente un grupo alquilo y un grupo alcoxi, tal como se

han definido anteriormente, sustituidos por lo menos por un atomo de fluor. A titulo de ejemplos, se pueden 45 citar los grupos perfluoroalquilos, tales como los trifluorometilo o el perfluoropropilo.

Segun un modo de realizacion particular, el grupo R1 representa un grupo etilo o un grupo isopropilo.

Segun un modo de realizacion particular, los grupos X e Yno estan sustituidos.

Segun otro modo de realizacion particular, cuando uno por lo menos de los grupos X e Y esta sustituido, este comprende uno o dos grupos de sustitucion y dicho grupo de sustitucion se selecciona ventajosamente de manera independiente de entre un grupo alquilo (C1-C2) , un grupo fluoroalquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C2) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C2) , un atomo de halogeno, un grupo hidroxi y un grupo -COOH.

Aun segun este otro modo de realizacion, cuando Y es un grupo heteroarilo y esta monosustituido, la sustitucion se situa ventajosamente en la posicion 3 o 5.

Segun otro modo de realizacion... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de formula (I) siguiente:

en la que:

R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C6) ,

R2 representa un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo cicloalquilo (C3-C6) , un grupo alquenilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , sustituido (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

o bien R2 representa un grupo pirrolidinilmetilo sustituido por uno a tres grupos hidroxi,

estando dicho grupo R2 eventualmente sustituido por un grupo -OCOR3, en el que R3 representa un derivado de aminoacido natural o no natural o un grupo piperidilo de formula (8)

en la que:

R4 representa un hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo (C1-C3) , un grupo hidroxi-alquilo (C1-C3) o un 25 grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb son tal como se han definido anteriormente, y R5 representa un hidrogeno, un grupo alquilo (C1-C3) , un grupo -N (Me) 2, un grupo piperidilo o un grupo morfolinilo,

R9 tiene el mismo significado que R2 y puede representar asimismo un atomo de hidrogeno,

alternativamente, R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un heterociclo seleccionado de entre los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y piperidinilpiperidinilo, pudiendo estos heterociclos estar sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de entre hidroxi, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando estos dos ultimos grupos sustituidos (i) por uno a tres grupos hidroxi, o (ii) por un grupo NRaRb, en el que Ra y Rb representan independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

X e Y representan independientemente un grupo fenilo o un grupo heteroarilo, pudiendo dichos grupos heteroarilo y fenilo estar sustituidos por uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre un grupo alquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C2) , un atomo de halogeno, un grupo fluoroalquilo (C1-C2) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C2) , un grupo hidroxi, un grupo -COOH, un grupo -CONHR6 y un grupo -NRaRb, en el que Ra y Rb

son tal como se han definido anteriormente,

R6 es un hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C3) ,

estando dicho grupo heteroarilo seleccionado de entre un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un 45 grupo tiazolilo, un grupo pirrolilo y un grupo furanilo,

asi como sus sales farmaceuticamente aceptables.

2. Compuesto segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R3 representa una de las formulas (a-1) a (a-5) 50 siguientes:

en las que 8ºc representa un grupo terc-butoxicarbonilo yAc un grupo acetilo, asi como sus enantiomeros.

3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado porque uno por lo menos de los grupos X e Y esta sustituido y comprende uno o dos grupos de sustitucion, estando dicho grupo de sustitucion seleccionado de entre un grupo alquilo (C1-C2) , un grupo fluoroalquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C2) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C2) , un atomo de halogeno, un grupo hidroxi y un grupo -COOH.

4. Compuesto segun una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa una de las formulas siguientes:

y en particular una de las formulas (b-1) , (b-2) , (b-10) , (b-11) , (b-13) , (b-14) o (b-15) , o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los porta, una de las formulas siguientes:

y en particular, una de las formulas (b-37) , (b-38) , (b-39) o (b-40) .

5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque presenta una formula (Ia) :

en la que:

R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo,

R2 y R9 representan independientemente un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi pudiendo R9 representar un atomo de hidrogeno y R2 representa ventajosamente una de las formulas (b1) , (b-2) , (b-10) , (b-11) , (b-13) , (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente, mientras que R9 es un atomo de hidrogeno, o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los lleva, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilpiperidin-1ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo (C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37) , (b-38) , (b-39) o (b-40) tal como se han definido anteriormente,

R7 y R8 representan independientemente un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (C1-C2) , un grupo fluoroalquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C2) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C2) , un atomo de halogeno, un grupo hidroxi o un grupo -COOH,

G representa -CH=, o -N=, y

cuando G representa -CH=, los grupos W y Z representan o bien simultaneamente -CH=, o bien uno representa -N= y el otro representa -CH=,

cuando G representa -N=, entonces W y Z representan -CH=, 30

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ib) :

en la que:

R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1 y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2, R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicacion anterior,

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

7. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ic) :

en la que: 5 R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1 y es ventajosamente un grupo etilo o isopropilo,

o bien R9 es un atomo de hidrogeno y R2 representa un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y representa ventajosamente una de las formulas (b-1) , (b-2) , (b-10) , (b-11) , (b-13) , (b-14) o (b

15) tal como se han definido anteriormente o alternativamente,

o bien R2 y R9 forman juntos, con el atomo de nitrogeno que los porta, un grupo piperidin-1-ilo o piperidin-4-ilpiperidin-1-ilo, estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos alquilo (C1-C6) sustituido por un grupo hidroxi, y R2 y R9 tomados juntos representan ventajosamente una de las formulas (b-37) , (b-38) , (b-39) o (b-40) tal como se han definido anteriormente, y

R7 y R8 son tal como se han definido en la reivindicacion 5,

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables. 20

en la que:

R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2 y R7 son tal como se han definido en la reivindicacion 5,

o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.

9. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque presenta una formula (Ie) :

en la que: R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo, R2 representa un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) , o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1) , (b-2) , (b-10) , (b-11) , (b-13) , (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente,

o tambien una formula (If) :

R1 es tal como se ha definido en la reivindicacion 1, y es ventajosamente un grupo isopropilo,

R2 representa un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalquilo (C1-C6) , un grupo fluoroalcoxi (C1-C3) o un grupo alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , estando dicho grupo sustituido por uno a tres grupos hidroxi, y ventajosamente representa una de las formulas (b-1) , (b-2) , (b-10) , (b-11) , (b-13) , (b-14) o (b-15) tal como se han definido anteriormente.

10.Compuestoseguncualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de entreuno de los compuestos siguientes:

- (R) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4- (4-fenilbencilamino) pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (1.

20. (R) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (2)

- Sal de fumarato de la (R) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]1, 3, 5-triazina (3)

- (S) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (4)

- Sal de fumarato de la (S) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]1, 3, 5-triazina (5)

- (R) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (tiofen-3-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (6)

- (S) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (tiofen-3-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (7)

- (S) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (8) 35

- Sal de fumarato de la (S) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (9)

- (R) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (10) 40

- Sal de fumarato de la (R) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (11)

- (2R, 3R) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina 45 (12)

- sal de fumarato de la (2R, 3R) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (13)

- (2S, 3S) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (14)

-Sal de fumarato de la (2S, 3S) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2

il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (15) 55

- (2R, 3R) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (tiofen-3-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina

(16)

- 2- (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (17)

-Sal de fumarato de la 2- (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]5 1, 3, 5-triazina (18) ,

- 2- (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-3-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (19)

- (S) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-3-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (20) 10

- (2S, 3S) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina

(21)

- (S) 2- (1-hidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (22) 15

- (2R, 3R) 2- (1, 3-dihidroxibut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina

(23)

- 2- (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (24) 20

- (R) 2- (1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina

(25)

- (S) 2- (1-hidroxi-4-metilpent-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4-fenil (piridin-3-il) metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina 25 (26)

- (S) 2- (1-hidroxi-3, 3-dimetilbut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina

(27.

30. (S) 2- (1-hidroxi-3-metilbut-2-ilamino) -8-isopropil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (28)

- 2-[4-[1-[8-isopropil-4-[[4- (piridin-2-il) fenil]metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazin-2-il]piperidin-4-il]piperidin-1il]etanol (29)

- 2-[4-[8-isopropil-4-[[4- (piridin-2-il) fenil]metilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazin-2-il]piperazin-1-iI]etanol (30)

- (R) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-etil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (31)

-[ (2R) -3-[[8-etil-4-[[4- (2-piridil) fenil]metilamino]pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R) -240 bocamino-3-metil-butanoato (32)

- [ (2R) -3-[[8-etil-4-[[4- (2-piridil) fenil]metilamino]pirazolo[1, 5-a][1, 3, 5]triazin-2-il]amino]-2-hidroxi-propil] (2R) -2amino-3-metil-butanoato (33) en el estado de base o de sal, en particular de diclorhidrato

- (S) 2- (1, 2-dihidroxipropan-3-ilamino) -8-etil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (34)

- (S) 8-etil-2- (-1-hidroxibut-2-ilamino) -4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (35)

- (R) 8-etil-2- (-1-hidroxibut-2-ilamino) -4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (36) 50

- 2- (1, 3-dihidroxiprop-2-ilamino) -8-etil-4-[4- (piridin-2-il) bencilamino]pirazolo[1, 5-a]-1, 3, 5-triazina (37)

- 2-