Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas.

Compuesto de Fórmula I:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R6;

R2 es H, halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo,cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, SOR7, SO2R7, COR8, OR9, SR9, COOR9, NR10R11 o NR10COR8;

R3 es F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o heteroarilo;

R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6;

R5 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6;

R6 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6,amino, (alquilo C1-C6)amino o di(alquilo C1-C6)amino;

R7 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7,heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo, heterocicloalquilalquilo, o NR12R13;R8 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7,heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquilo C3-C7)alquilo, heterocicloalquilalquilo, o NR12R13;R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo,ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquiloxialquilo, heterocicloalquiloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquiloC3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquilo C3-C7)alquilo o heterocicloalquilalquilo;R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquiloC1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquiloC3-C7)alquilo o heterocicloalquilalquilo,

o R10 y R11 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7miembros;

R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquiloC1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquiloC3-C7)alquilo o heterocicloalquilalquilo;

o R12 y R13 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7miembros;

r es 1, 2 ó 3.

Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas de los receptores de quimiocinas La presente invención se refiere a compuestos que modulan la actividad de o se unen a receptores de quimiocinas tales como CCR5. En algunas formas de realización, los compuestos son selectivos para CCR5. Los compuestos pueden utilizarse, por ejemplo, para tratar enfermedades asociadas con la expresión o actividad de los receptores de quimiocinas, tales como enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias e infecciones virales.

La migración y el transporte de leucocitos de los vasos sanguíneos a los tejidos enfermos están implicados en el inicio de las respuestas inflamatorias normales que combaten las enfermedades. El proceso, también conocido como reclutamiento de leucocitos, también está relacionado con la aparición y evolución de enfermedades inflamatorias que ponen en peligro la vida, así como enfermedades autoinmunitarias debilitantes. La patología resultante de estas enfermedades se deriva del ataque a los tejidos normales de las defensas del sistema inmunitario del cuerpo. Por consiguiente, la prevención y el bloqueo del reclutamiento de leucocitos a los tejidos diana en la enfermedad inflamatoria y autoinmunitaria sería un abordaje muy eficaz para la intervención terapéutica.

Las diferentes clases de células leucocitarias que están implicadas en las respuestas inmunitarias celulares incluyen monocitos, linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos. En la mayoría de los casos, los linfocitos son la clase de leucocitos que inicia, coordina y mantiene las respuestas inflamatorias crónicas, y resulta deseable bloquear estas células para que no entren en los sitios de inflamación. Los linfocitos atraen a los monocitos a los sitios de tejido, que, conjuntamente con los linfocitos, son responsables de la mayor parte del daño tisular real que se produce en la enfermedad inflamatoria. Se sabe que la infiltración de linfocitos y/o monocitos conduce a una amplia variedad de enfermedades autoinmunitarias crónicas, y también al rechazo de órganos trasplantados. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, la artritis reumatoide, la dermatitis de contacto crónica, la enfermedad inflamatoria intestinal, el lupus, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, la ateroesclerosis, la psoriasis, la sarcoidosis, la fibrosis pulmonar idiopática, la dermatomiositis, el penfigoide cutáneo y enfermedades relacionadas, (por ejemplo, Pemphigus vulgaris, P. foliacious, P. er y thematosis) , la glomerulonefritis, la vasculitis, la hepatitis, la diabetes, el rechazo de aloinjerto y la enfermedad de injerto contra hospedador.

Se cree que el proceso mediante el que los leucocitos abandonan el torrente sanguíneo, se acumulan en los sitios de inflamación y dan comienzo a la enfermedad tiene al menos tres etapas que se han descrito como (1) rodadura, (2) activación/adhesión firme y (3) migración transendotelial [Springer, TA, Nature 346:425-433 (1990) ; Lawrence y Springer, Cell 65:859-873 (1991) ; Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991) ]. La segunda etapa está mediada a nivel molecular por receptores quimiotácticos. A continuación, los receptores quimiotácticos en la superficie de los leucocitos se unen a las citocinas quimiotácticas que son secretadas por las células en el sitio de la lesión o infección. La unión al receptor activa los leucocitos, aumenta la adhesividad de las moléculas de adhesión que median la migración transendotelial y promueve la migración dirigida de las células hacia la fuente de la citocina quimiotáctica.

Las citocinas quimiotácticas (factores quimiotácticos/de activación de leucocitos) también conocidas como quimiocinas, también conocidas como intercrinas y citocinas SIS, son un grupo de factores polipeptídicos inflamatorios/inmunomoduladores con un peso molecular de 6 kDa-15 kDa que son liberados por una amplia variedad de células tales como macrófagos, monocitos, eosinófilos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales vasculares, células del músculo liso y mastocitos, en los sitios de inflamación (revisado en Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) y Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997) ) . Además, las quimiocinas se han descrito en Oppenheim,

J.J. et al., Annu. Rev. Immunol., 9:617-648 (1991) . Schall y Bacon, Curr. Opin. Immunol., 6:865-873 (1994) ; Baggiolini, M., et al., y Adv. Immunol., 55:97-179 (1994) . Las quimiocinas tienen la capacidad de estimular la migración dirigida de las células, un proceso conocido como quimiotaxis. Cada quimiocina contiene cuatro restos de cisteína (C) y dos enlaces disulfuro internos. Las quimiocinas pueden agruparse en dos subfamilias, según si los dos restos de cisteína aminoterminales están inmediatamente adyacentes (familia CC) o separados por un aminoácido (familia CXC) . Estas diferencias están en correlación con la organización de las dos subfamilias en grupos de genes distintos. Dentro de cada grupo de genes, las quimiocinas muestran por lo general unas similitudes de secuencia entre un 25% y un 60%. Las quimiocinas CXC, tales como la interleucina-8 (IL-8) , la proteína 2 activadora de neutrófilos (NAP-2) y la proteína de actividad estimuladora del crecimiento del melanoma (MGSA) son quimiotácticas principalmente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP-la, MIP-1º, las proteínas quimiotácticas para monocitos (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4 y MCP-5) y las eotaxinas (1 y 2) son quimiotácticas, entre otros tipos de células, para macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina-1, linfotactina-2 (ambas quimiocinas C) y la fractalcina (una quimiocina CXXXC) que no están incluidas en ninguna de las principales subfamilias de quimiocinas.

MCP-1 (también conocida como MCAF (abreviatura de factor activador y quimiotáctico de macrófagos) o JE) es una quimiocina CC producida por los monocitos/macrófagos, las células del músculo liso, los fibroblastos y las células endoteliales vasculares y que provoca la migración celular y la adhesión celular de los monocitos (véase, por ejemplo, Valente, A.J., et al., Biochemistr y , 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721) , los linfocitos T de memoria (véase por ejemplo Carr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 1994, 91, 3652) , los linfocitos T (véase, por ejemplo, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) y los linfocitos citolíticos naturales (véase, por ejemplo, Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233) , así como la mediación de la liberación de histamina por los basófilos (véase, por ejemplo, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489) . Además, se ha informado acerca de una alta expresión de MCP-1 en enfermedades en las que se piensa que la acumulación de monocitos/macrófagos y/o linfocitos T es importante en la iniciación o evolución de enfermedades tales como la aterosclerosis (véase, por ejemplo, Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121) , la artritis reumatoide (véase, por ejemplo, Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398) , la nefritis (véase, por ejemplo, Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., et al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155) , la nefropatía (véase, por ejemplo, Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493) , la fibrosis pulmonar, la sarcoidosis pulmonar (véase, por ejemplo, Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856) , el asma (véase, por ejemplo, Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1994, 10, 142) , la esclerosis múltiple (véase, por ejemplo, McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20) , la psoriasis (véase, por ejemplo, Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127) , la enfermedad inflamatoria intestinal (véase,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de Fórmula I:

o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más R6; R2 es H, halo, ciano, nitro, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, SOR7, SO2R7, COR8, OR9, SR9, COOR9, NR10R11 o NR10COR8; R3 es F, Cl, Br, I, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4 o heteroarilo; R4 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6; R5 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o haloalquilo C1-C6; R6 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, amino, (alquilo C1-C6) amino o di (alquilo C1-C6) amino; R7 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquilo C3-C7) alquilo, heterocicloalquilalquilo, o NR12R13; R8 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, (cicloalquilo C3-C7) alquilo, heterocicloalquilalquilo, o NR12R13; R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, cicloalquiloxialquilo, heterocicloalquiloxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquilo C3-C7) alquilo o heterocicloalquilalquilo; R10 y R11 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquilo C3-C7) alquilo o heterocicloalquilalquilo,

o R10 y R11 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; R12 y R13 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo; (cicloalquilo C3-C7) alquilo o heterocicloalquilalquilo;

o R12 y R13 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros; r es 1, 2 ó 3.

2. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es un grupo heteroarilo de 5, 6, 9 ó 10 miembros que contiene al menos un átomo de N en el anillo, en el que dicho grupo heteroarilo de 5, 6, 9 ó 10 miembros está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos R6.

3. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

4. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

5. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

6. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, OR9, SR9 o NR10R11.

7. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es H u OR9:

8. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es F, Br, CF3 o heteroarilo de 6 ó 5 miembros.

9. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es alquilo C1-C6.

10. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es metilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es alquilo C1-C6.

12. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R5 es metilo.

13. Compuesto según la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IIa:

o forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

15. Compuesto según la reivindicación 13, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es:

16. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de entre:

5- ({4-[ (3S) -4- (5-bromo-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina; 5- ({4-[ (3S) -4- (5-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina; 5- ({4-[ (3S) -4- (6-bromo-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina; 5- ({4-[ (3S) -4- (6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina ; 5- ({4-[ (3S) -4- (6-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina ; 5- ({4-[ (3S) -4- (7-bromo-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) -3-metilpiperazin-1-il]-4-metilpiperidin-1-il}carbonil) 4, 6-dimetilpirimidina; 4, 6-dimetil-5-[ (4-metil-4-{ (3S) -3-metil-4-[6- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazin-1-il}piperidin1-il) carbonil]pirimidina; 4, 6-dimetil-5-[ (4-metil-4-{ (3S) -3-metil-4-[5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]piperazin-1-il}piperidin1-il) carbonil]pirimidina; 1- ( (2S) -4-{1-[ (4, 6-dimetilpirimidin-5-il) carbonil]-4-metilpiperidin-4-il}-2-metilpiperazin-1-il) -5- (trifluorometil) indan-2-ol; 5-[ (4-{ (3S) -4-[2-metoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; diclorhidrato de 5-[ (4- (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il4-metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2- (2-Metoxietoxi) -5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin1-il}-4-metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 4-[ (4-{ (3S) -4-[ (1S, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]cinolina; 4-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]quinolina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]quinolina; 4-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]-1, 8-naftiridina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]isoquinolina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -5-Bromo-2-etoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 4-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -5-bromo-2-etoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]cinolina; 4-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -5-Bromo-2-etoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metitpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]-1, 8-naftiridina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -5-Bromo-2- (piridin-2-iloxi) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (1, 3-tiazol-2-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5-piridin-2-il-2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metitpiperazin-1-i1}-4-metilpiperidin- 1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina; 5-[ (4-{ (3S) -4-[3-Metoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il}-4-metilpiperidin1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina.

17. Compuesto que es 5-[ (4- (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin1-il-4-metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Compuesto según la reivindicación 18 que es diclorhidrato de 5-[ (4- (3S) -4-[ (1R, 2R) -2-Etoxi-5- (trifluorometil) -2, 3dihidro-1H-inden-1-il]-3-metilpiperazin-1-il-4-metilpiperidin-1-il) carbonil]-4, 6-dimetilpirimidina.

19. Compuesto que es 5-[ (4-{ (3S) -4-