Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor.

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contienenitrógeno no aromático de fórmula general (I),

o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método paratratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor:

[los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:

HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2 y R3 son iguales odiferentes, representando cada uno

(1) H,

(2) OH

,(3) HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-,

(4) ciano,

(5) alquilo inferior-CO-,

(6) oxo (≥O),

(7) una fórmula [R101-(O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]-(O) n1-, (m1 y n1 son iguales o

diferentes, indicando cada uno 0 o 1,

m2 es de 1 a 5,

ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,

R101 representa

(i) H,

(ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) H2N-,

(b) halo,

(c) ciano,

(d) carboxilo opcionalmente esterificado,

(e) un grupo R1011aR1012aN-CO-,

(f) HET2,

(g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O- o alquilo inferior,

Ar1a representa arilo,

(H) alquilo inferior,

(j) OH,

(k) alquilo inferior-O- opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a

(I) HET2-CO- opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a,

HET2 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno,

HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno,

(s) HET2-CONR1011a-,

(t) H2NCONH-, y

(u) carboxilo opcionalmente esterificado-ALK2a,

ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior,

(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN o Ar1a,R1011a y R1012a son iguales o diferentes, representando cada uno.

Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor

Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico o su sal farmacéuticamente aceptable, que actúa como una medicina, especialmente como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor 10 que tiene una actividad inhibidora de ácido graso amida hidrolasa (en lo sucesivo en el presente documento denominada FAAH) . La presente invención también se refiere a un método de exploración para un inhibidor de actividad de FAAH que actúa como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y a una composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor

que contiene la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención o contiene una sustancia que inhibe la actividad de ácido graso amida hidrolasa.

Antecedentes de la técnica Se sabe que el ácido graso amida hidrolasa (FAAH) hidroliza endocannabinoide para inactivarlo (véase referencias no de patente 1 a 4) . El endocannabinoide es un término genérico para una sustancia biológica que actúa en un receptor cannabinoide para mostrar su actividad fisiológica. Los endocannabinoides típicos son anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida, 2-araquidonoil glicerol; y se sabe que se hidrolizan por FAAH para perder su actividad. Se sabe que !9-tetrahidrocannabinol que se considera como el principio activo del Cannabis (marihuana)

activa un receptor cannabinoide (véase referencia no de patente 5) . En mamíferos, se han conocido hasta la fecha dos tipos de receptores cannabinoides CB1 y CB2. CB1 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico, y cuando se activa muestra su acción mental y acción analgésica. CB2 se expresa en sistemas inmunitarios y cuando se activa muestra su acción inflamatoria y acción analgésica (y antiinflamatoria) .

Por otro lado, en un modelo de rata cistítica, un agonista del receptor cannabinoide aumenta la capacidad de la vejiga y el umbral de micción (referencia no de patente 6 y referencia no de patente 7) ; y los efectos secundarios de alucinación, delirio, taquicardia, hipotensión ortostática que se observan en la administración de un agonista del receptor cannabinoide a animales no se observa cuando se administra al mismo un inhibidor de FAAH (referencia no de patente 8) . A partir de esto, se espera que el inhibidor de FAAH sea un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.

Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se conocen compuestos capaces de actuar como agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico, antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatosa [derivados de éster aromático policíclico o alquilo C1-4 de ácidos alifáticos hidrocarburo40 carbámicos sustituidos con fenilo o anillo aromático (referencia de patente 1) y fenil ciclohexilcarbamato (referencia de patente 2) ]. Los derivados de dioxano-2-alquilcarbamato, que son compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se describen como un remedio para la incontinencia urinaria, una realización de un gran número de trastornos enumerados en la misma (referencia de patente 3) . Sin embargo, la referencia de patente 3 no desvela resultados experimentales para apoyar el efecto de remedio para el tratamiento de frecuencia urinaria e 45 incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de vejiga hiperactiva, sin desvelar ninguna sugerencia de ello. 4aminopiridil piperidin-1-carboxilato, un tipo de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico, se describe como un inhibidor de acetilcolina esterasa (referencia no de patente 9) ; sin embargo, la referencia no describe nada acerca de que el compuesto sea un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para vejiga hiperactiva.

Referencia de Patente 1: WO2003/065989 Referencia de Patente 2: WO2004/033422 Referencia de Patente 3: JP-A 2003-192659 Referencia no de Patente 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (Inglaterra) , 2002, vol. 66,

páginas 143-160 Referencia no de Patente 2: British Journal of Pharmacology (Inglaterra) , 2004, vol. 141, páginas 253-262 Referencia no de Patente 3: Nature (Inglaterra) , 1996, vol. 384, páginas 83-87 Referencia no de Patente 4: Biochemical Pharmacology, (Estados Unidos) , 2001, vol. 62, páginas 517-526 Referencia no de Patente 5: Current Medicinal Chemistr y (Estados Unidos) , 1999, vol. 6, páginas 635-664

Referencia no de Patente 6: The Journal of Neuroscience, 2002, vol. 22, páginas 7.147-7.153 Referencia no de Patente 7: Pain, 1998, vol. 76, páginas 189-199 Referencia no de Patente 8: Nature Medicine, (Inglaterra) , 2003, vol. 9, páginas 76-81 Referencia no de Patente 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, vol. 81, páginas 380-385

Divulgación de la invención

Problemas para resolver por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que están sin o se liberan de efectos secundarios de tipo cannabinoide y un problema de adicción. Otros objetos son proporcionar un método para explorar con respecto a una sustancia inhibidora de la actividad de FAAH, es decir, un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor; y proporcionar una composición farmacéutica para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, para el tratamiento de vejiga hiperactiva y/o para el tratamiento del dolor, que contiene la sustancia obtenida de acuerdo con el método de exploración de la presente invención o una sustancia capaz de inhibir la actividad de una ácido graso amida hidrolasa.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado asiduamente para producir un compuesto que tenga actividad inhibidora de FAAH, y como resultado han descubierto nuevos derivados de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno piridílico.

Además, los presentes inventores han descubierto por primera vez que, cuando un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH se administra a una rata que padece frecuencia urinaria inducida por ciclofosfamida, entonces la capacidad efectiva de la vejiga de la rata aumenta, y se ha descubierto además que el compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH tiene un excelente efecto terapéutico en una rata de modelo de dolor,

proporcionando de este modo un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor seleccionando un inhibidor de FAAH, y han completado de este modo la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente: 30

[1] Una composición farmacéutica que comprende derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor:

[los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:

HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2y R3 son iguales

o diferentes, representando cada uno 40

(1) H,

(2) OH,

(3) HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-,

(4) ciano, 45 (5) alquilo inferior-CO-,

(6) oxo (=O) ,

(7) una fórmula [R101- (O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]- (O) n1-, (m1 y n1 son iguales o diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5,

ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,

R101

representa (i) H,

(ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste 55 en:

(a) H2N-,

(b) halo,

(c) ciano,

(d) carboxilo opcionalmente esterificado,

(e) un grupo R1011aR102aN-CO-,

(f) HET2,

(g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O-o alquilo... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (I) , o su sal farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor:

[los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados:

HET1 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2 y R3 son iguales o diferentes, representando cada uno (1) H,

(2) OH, 15 (3) HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N-CO-aril-alquilo inferior-O-CO-,

(4) ciano,

(5) alquilo inferior-CO-,

(6) oxo (=O) ,

(7) una fórmula [R101- (O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]- (O) n1-, (m1 y n1 son iguales o

diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,

R101

representa (i) H, (ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) H2N-,

(b) halo, 30 (c) ciano,

(d) carboxilo opcionalmente esterificado,

(e) un grupo R1011aR1012aN-CO-,

(f) HET2,

(g) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, ciano, OH, alquilo inferior-O-o alquilo inferior, 35 Ar1a representa arilo,

(H) alquilo inferior,

(j) OH,

(k) alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a

(I) HET2-CO-opcionalmente sustituido con halo, Ar1a o HETAr1a,

HET2 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno, HETAr1a representa heteroarilo que contiene nitrógeno,

(s) HET2-CONR1011a-,

(t) H2NCONH-, y

(u) carboxilo opcionalmente esterificado-ALK2a, 45 ALK2a representa alquilo inferior o alquenilo inferior,

(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aNo Ar1a, R1011a y R1012a son iguales o diferentes, representando cada uno

(a) H,

(b) cALK, cALK representa un cicloalquilo,

(c) ALK2a opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1a, o

(d) Ar1a-SO2-opcionalmente sustituido con halo, 55

(iv) HET2 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) ALK2a opcionalmente sustituido con Ar1a o halo-Ar1a,

(b) Ar1a,

(c) HETAr1a opcionalmente sustituido con alquilo inferior,

(d) Ar1a-CO-o halo-Ar1a-CO-,

(v) cALK opcionalmente sustituido con ALK2a, o

(vi) carboxilo opcionalmente esterificado, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R101- (O) m1] pueden ser iguales o diferentes) ,

(8) un grupo R102-ALK1-N (R103) -CO-,

(R102

representa

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) HETAr1a, o (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) HO,

(b) ALK2a-O-,

(c) cALK-ALK1-O-,

(d) cALK-Ar1a-ALK1-O-, y

(e) Ar1a-ALK1-O-,

R103

representa

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) HET2,

(b) Ar1a, y

(c) halo-Ar1a,

(iv) HETAr1a, o

(v) Ar1a-[CO] m1 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) cALK,

(b) H2N,

(c) un grupo R1011aR1012aN-CO-, o

(d) ALK2a) ,

(9) un grupo R104aR105aN-[CO] m1-ALK1-, (R104a y R105a son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo R103) ,

(10) un grupo R106-ALK3-L1-,

(R106

representa

(i) un grupo R101- (O) m1-,

(ii) un grupo R104aR105aN-,

(iii) un grupo ALK2a-CONH-, o (iv) un grupo Ar1a-CONH-,

ALK3 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o cicloalquileno, L1 representa -C (=O) -o -SO2-) ,

(11) ALK2a-CONH-opcionalmente sustituido con Ar1a,

(12) Ar1a sustituido con halo,

(13) un grupo [R107- (O) m1] m2-Ar2- (O) n1-, (Ar2 representa arileno,

R107

representa

(i) H,

(ii) halo,

(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) HO,

(b) cALK,

(c) HET2,

(d) Ar1a opcionalmente sustituido con halo, alquilo inferior, alquilo inferior-O-, un grupo R1011R1012aN-[CO] p-, ciano o carboxilo opcionalmente esterificado,

(e) carboxilo opcionalmente esterificado,

(f) HET2-[CO]p-opcionalmente sustituido con un grupo R1011aR1012aN-[Co] p-, y

(g) un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, p indica 0 o 1,

(iv) un grupo R1011aR1012aN-[CO] p-, o

(v) un grupo R1011aR1012a-[CO] p-Ar1a, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107- (O) m1] pueden ser iguales o diferentes, y adicionalmente el grupo [R107- (O) m1] m2 puede ser metilendioxi para formar un anillo) ,

(14) un grupo [R107- (O) m1] m2-Ar2-N (R103) -CO-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R107- (O) m1] pueden ser iguales o diferentes) ,

(15) un grupo [R1011aR1012aN-[CO] m1] m2-Ar2- (O) n1-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los [R1011aR1012aN-[CO] m1] pueden ser iguales o diferentes) ,

(16) un grupo m2-Ar2-L2-,

[R108

representa

(i) H,

(ii) halo,

(iii) HO,

(iv) cALK-O-,

(v) un grupo R109-ALK1- (O) m1-,

(R109

representa

(a) H,

(b) cALK,

(c) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(1') halo, (2') ciano, (3') NO2, (4') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (5') HO, (6') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo, (7') carboxilo opcionalmente esterificado, o (8') un grupo R104aR105aN-,

(d) HETAr1a, o

(e) un grupo R104aR105aN-[CO] m1-) ,

(vi) un grupo R1013R1014N-, R1013 y R1014 son iguales o diferentes, representando cada uno

(i) H,

(ii) ALK2a,

(iii) cALK-ALK1-, o (iv) Ar1a-ALK1-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') halo, (2') ciano, (3') ALK2a opcionalmente sustituido con halo, (4') ALK2a-O-opcionalmente sustituido con halo,

(vii) HET2- (O) m1-opcionalmente sustituido con alquilo inferior,

L2 representa -CO-o -S (O) q-, q indica 0, 1 o 2, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes],

(17) un grupo m2-Ar2-CONH-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes) ,

(18) un grupo m2-HETAr2- (O) m1-,

(R111

representa

(i) H,

(ii) halo,

(iii) oxo (=O) , o (iv) un grupo R103a- (O) n1-,

R103a representa

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) HET2,

(b) Ar1a,

(c) cALK y

(d) halo-Ar1a,

(iv) HETAr1a, o

(v) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) cALK, (b) H2N, y (c) un grupo R1011aR1012aN-CO-, HETAr2 representa heteroarileno que contiene nitrógeno, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los s pueden ser iguales o diferentes) ,

(19) una fórmula [R112] m2-HETAr2-N (R103) -CO-,

(R112

representa

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2a, o (iv) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en

(a) halo,

(b) HO,

(c) ALK2a-O-, y

(d) Ar1a-ALK1-O-, en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales o diferentes,

(20) una fórmula [R108] m2-HETAr2-L2-, (en este caso, cuando m2 es de 2 a 5, entonces los pueden ser iguales

o diferentes) , con la condición de que, cuando uno cualquiera del grupo de R1, R2 y R3 es un grupo m2-HETAr2

(O) m1-y cuando m1 es 0, entonces los restantes grupos de R1, R2 y R3 son H; R4, R5, R6 y R7 son iguales o diferentes, representando cada uno

(1) H,

(2) halo,

(3) carboxilo opcionalmente esterificado,

(4) HO,

(5) un grupo R113-ALK4- (O) m3-, (ALK4 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, o alquinileno inferior, m3 indica 0 o 1,

R113

representa

(i) H,

(ii) HO,

(iii) alquilo inferior-O-opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,

(iv) carboxilo opcionalmente esterificado,

(v) alquilo inferior-CO-O-, o

(vi) un grupo R104bR105bN-[CO] m3- (R104b y R105b son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo R103) ,

(6) R114R115N (R114 y R115 son iguales o diferentes, representando cada uno

(i) H, o

(ii) ALK2b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN, ALK2b representa alquilo inferior o alquenilo inferior) ,

(7) un grupo R116- (ALK4) n2-N (R117) -CO-, (n2 indica 0 o 1,

R116

representa (i) H,

(ii) HO, 5 (iii) alquilo inferior-O-,

(iv) carboxilo opcionalmente esterificado,

(v) un grupo R104bR105bN-[CO] m3-,

(vi) Ar1b opcionalmente sustituido con (a) OH o (b) ALK2b-O-, Ar1b representa arilo,

(vii) HET3 opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105bN-[CO] m3-o carboxilo opcionalmente esterificado, HET3 representa un hetero anillo que contiene nitrógeno,

(viii) Ar1b opcionalmente sustituido con un grupo R104bR105b[N|-[CO] m3-, o (ix) SO3H) ,

R117 representa (i) H o (ii) ALK2b opcionalmente sustituido con Ar1b) ,

(8) Ar1b opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo opcionalmente esterificado y un grupo R1011bR1012bN-m3-, R1011b y R1012b son iguales o diferentes, representando cada uno

(i) H,

(ii) cALK,

(iii) ALK2b opcionalmente sustituido con halo, cALK, OH, alquilo inferior-O-o Ar1b, o (iv) Ar1b-SO2-opcionalmente sustituido con halo, 25

(9) HET3 opcionalmente sustituido con carboxilo opcionalmente esterificado,

(10) HET3-CO-opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en ALK2b y un grupo R104bR105bN-[CO] m3-, o

(11) ciano, 30 con la condición de que piperidin-1-carboxilato de 4-aminopiridin-3-ilo esté excluido,

y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados:

'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace;

'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 35 átomos de carbono;

'alquenileno' y 'cicloalquileno': grupos divalentes derivados de alquenilo y cicloalquilo respectivamente retirando un átomo de hidrógeno cualquiera de los mismos;

'carboxilo opcionalmente esterificado': HO-CO-, alquilo inferior-O-CO-, aril-alquilo inferior-O-CO-, o H2N

CO-aril-alquilo inferior-O-CO-].

2. La composición farmacéutica para su uso en el método de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático está representado por una fórmula general (II) :

[en la fórmula (II) , R1 a R7 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, T representa CH2, NH, NHCH2 u O, y esto incluye un caso donde el hidrógeno en T está sustituido con R1 a R3].

3. Un derivado de piridil 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático de fórmula general (III) o su 50 sal farmacéuticamente aceptable: [los símbolos en la fórmula (III) tienen los siguientes significados:

anillo A representa anillo de benceno, anillo de ciclopentano, anillo de ciclohexano, anillo de cicloheptano,

o hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros; L representa enlace sencillo, alquileno inferior, alquenileno inferior, -N (R15) -C (=O) -, -C (=O) -N (R15) -, - (alquenileno inferior) -C (=O) -, -O-, o -C (=O) -, R15 representa H, o alquilo inferior, X representa CH, R8 a R10 son iguales o diferentes, representando cada uno un grupo seleccionado entre el siguiente grupo G, arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados

entre el siguiente grupo G, R16- (alquileno inferior) -O-, R16- (alquileno inferior) -N (R15) -, o R17R18N-C (=O) -,

R16

representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, R17 y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros, (adicionalmente, R17y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, un hetero anillo que contiene nitrógeno de 3 a 8 miembros) , el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R11 representa H, alquilo inferior, u oxo (=O) , R12 a R14 son iguales o diferentes, representando cada uno H, alquilo inferior, -C (=O) -O- (alquilo inferior) , -CO2H, o-CONH2, y donde los términos anteriores tienen los siguientes significados: 'inferior': una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; 'alquenilo': un grupo hidrocarburo alifático que tiene al menos un doble enlace; 'cicloalquilo': un grupo de anillo de hidrocarburo saturado alifático de mono-a tri-cíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;

'alquenileno': un grupo divalente derivado de alquenilo retirando un átomo de hidrógeno cualquiera].

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, donde el anillo A es anillo de benceno, anillo de ciclohexano, anillo de piperidina, o anillo de piperazina, o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, donde R9, R10, R11, R12 y R13 son H, o su sal farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, que tiene la fórmula general (IV) , o su sal farmacéuticamente

aceptable:

[los símbolos en la fórmula (IV) tienen los siguientes significados:

anillo A1 representa anillo de benceno, anillo de piperidina o anillo de piperazina; L1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -N (R15) -C (=O) -, o -O-; R15 representa H, o alquilo inferior,

R19

representa un grupo seleccionado del siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, R16- (alquileno inferior) -O-, o R17R18-C (=O) -,

R16

representa arilo opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, heteroarilo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con los mismos o diferentes grupos seleccionados entre el siguiente grupo G, o cicloalquilo de 3 a 8 miembros,

R17

y R18 son iguales o diferentes, representando cada uno H, o alquilo inferior, (adicionalmente, R17 y R18 pueden formar, junto con el átomo de N que los une, un hetero anillo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros) , el grupo G incluye H, halo, -CN, -CF3, alquilo inferior, o -O-alquilo inferior, R20 representa H, -C (=O) -O- (alquilo inferior) , -CO2H, o -CONH2].

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

ácido 5-{[ (4-{4-[ (3-fluorobencil) oxi]fenoxi}piperidin-1-il) carbonil]oxi}nicotínico, ácido 5- ({[4- (2-feniletil) piperidin-1-il]carbonil}oxi) nicotínico, ácido 5-[ ({4-[4- (2-ciclohexiletoxi) fenoxi]piperidin-1-il}carbonil) oxi]nicotínico, ácido 5-[ ({4-[ (E) -2-fenilvinil]piperidin-1-il}carbonil) oxi]nicotínico, ácido 5-{[ (4-[3-[1- (6-metilpiridin-2-il) piperidin-4-il]propil}piperidin-1-il) carbonil]oxi}nicotínico, 4-{2-[3- (aminocarbonil) fenil]etil}piperidin-1-carboxilato de 5- (aminocarbonil) piridin-3-ilo, 4- (2-{3-