Derivados de piperazina como agentes contra la malaria.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de piperazina de Fórmula I:

en la que

X representa -CH2- o un enlace;

n representa el número entero 1;

R1 representa alquilo; cicloalquilo; hidroxi-etilo; benzo[1,3]dioxolilo; fenilo que puede estar mono-sustituido conhalógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, o alquil-carbonilo, o fenilo que está di- o tri-sustituido, en el que los sustituyentesestán seleccionados independientemente entre alquilo y halógeno; piridilo que puede estar mono-sustituido conhalógeno, alquilo, o -CF3; furanilo que puede estar mono-sustituido con metilo, hidroxi-metilo, o bromo, o furanilo queestá di-sustituido con alquilo; tienilo que puede estar mono-sustituido con metilo o cloro; pirimidinilo; isoquinolinilo;benzhidrilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo; o tiazolilo; o X representa -C(≥O)- y R1representa hidrógeno;

R2 representa indolilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo; fenilo que puede estar mono-sustituidocon halógeno, alquilo, hidroxi, o ciano, o fenilo que está di-sustituido con halógeno; piridilo; benzotienilo; tiazolilo; otienilo;

R3 representa indolilo; piridilo que puede estar mono-sustituido con alcoxi, alcoxi-alcoxi, -NR31R32, morfolino,piperidino, oxo-piperidinilo, oxo-pirrolidinilo, piridilo, o fenilo; o fenilo que está mono-sustituido con fenilo, piridilo,alquilo, alcoxi, dialquil-amino, morfolino, N-bencil-N-alquil-amino, (dialquil-amino)-alcoxi, fenil-alcoxi, o tetrahidroisoquinolinilo;o R3 representa el siguiente grupo:**Fórmula**

Derivados de piperazina como agentes contra la malaria La invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula I. La invención también se refiere a aspectos relacionados, incluyendo procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula I y, especialmente, a su uso como medicamentos para tratar o prevenir infecciones por malaria o para tratar o prevenir otras enfermedades causadas por protozoos, como la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas, la amebiasis, la giardiasis, la tricomoniasis, la toxoplasmosis, la leishmaniasis, etc.

Antecedentes de la invención Numerosas enfermedades de importancia que afectan tanto a los seres humanos como a los animales domésticos y al ganado son provocadas por organismos protozoarios tales como kinetoplastida, apicomplexa, protozoos anaerobios, microsporidia y plasmodium. La más importante de estas enfermedades desde el punto de vista clínico es la malaria.

La malaria es uno de los problemas sanitarios más graves y complejos que afectan a la humanidad en el siglo XXI. Esta enfermedad afecta a una población de alrededor de 300 millones en todo el mundo, y mata de 1 a 1, 5 millones de personas por año. La malaria es una enfermedad infecciosa causada por cuatro especies de los parásitos protozoarios plasmodium, de los cuales P. falciparum es el más grave. Todos los intentos que se han hecho hasta ahora para desarrollar vacunas contra P. falciparum han fracasado. Por lo tanto, las medidas preventivas y la terapia contra la malaria consisten exclusivamente en el uso de fármacos. Existen varias clases de fármacos contra la malaria. Las más conocidas a nivel mundial son las quinolinas contra la malaria, p. ej. la cloroquina, que ha resultado ser un fármaco especialmente efizcaz tanto en profilaxis como en terapia. Sin embargo, se está desarrollando muy rápidamente la resistencia a muchos de las fármacos actualmente disponibles contra la malaria, lo cual amenaza a la población de áreas en en las que la malaria es endémica. Los informes acerca de cepas resistentes a múltiples fármacos que tienen tornan especialmente urgente la búsqueda de nuevos agentes contra la malaria.

P. falciparum entra en el cuerpo humano por las mordeduras de la hembra del mosquito anófeles (también puede transmitirse por transfusión de sangre de donantes asintomáticos; casi todos los componentes de la sangre que se hallen infectados, incluyendo glóbulos rojos, concentrados de plaquetas, glóbulos blancos, crioprecipitados y plasma fresco, pueden transmitir la malaria) . El parásito plasmodium se instala primeramente en el hígado y durante los estadios posteriores del ciclo infeccioso se reproduce en los glóbulos rojos de la sangre. Durante esta etapa, el parásito degrada la hemoglobina y utiliza los productos de la degradación como nutrientes para su crecimeinto. Las limitaciones del actual arsenal quimioterapéutico disponible contra los protozoos potencia la necesidad de encontrar nuevos fármacos en esta área terapéutica. La presente invención se refiere a la identificación de nuevos compuestos no quinolínicos, no peptídicos, de bajo peso molecular, de Fórmula I, que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de infecciones causadas por protozoos, especialmente en el tratamiento y/o prevención de la malaria, en particular de la malaria por plasmodium falciparum.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula I:

en la que X representa - (CH2) 0-2-o un enlace; n representa el número entero 1;

R1 representa alquilo; cicloalquilo (preferentemente ciclopropilo) , ;hidroxi-etilo; benzo[1, 3]dioxolilo; fenilo que puede estar sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3 o alcoxi-carbonilo, o fenilo que está di-o tri-sustituido, en la que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (especialmente metilo) y halóogeno; piridilo que puede estar mono-sustituido con halógeno, alquilo o -CF3; furanilo que puede estar mono-sustituido con metilo,

hidroxi-metilo o bromo, o furanilo que está di-sustituido con alquilo (especialmente metlo) ; tienilo que puede estar mono-sustituido con metilo o cloro; pirimidinilo; isoquinolinilo; benzhidrilo; imidazolilo opcionalmente monosustituido con alquilo (especialmente metilo) ; o tiazolilo; o X representa –C (=O) -y R1 representa hidrógeno;

R2 representa indolilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo (especialmente metilo) ; fenilo que puede estar monosustituido con halógeno, alquilo, hidroxi o ciano, o fenilo que está disustituido con halógeno,

piridilo, benzotienilo, tiazolilo o tienilo;

R3 representa indolilo; piridilo que puede estar monosustituido con alcoxi, alcoxi-alcoxi, .NR31R32, morfolino, piperidino, oxo-piperidinilo, oxo-pirrolidinilo, piridilo o fenilo; o fenilo que está monosustiuido con fenilo, piridilo, alquilo, alcoxi, dialquilamino, morfolino, N-bencil-N-alquilamno, (dialquilamino) -alcoxi, fenil-alcoxi, o tetrahidroisoquinolinilo; o o R3 representa el siguiente grupo:

R35

ZN N

en la que Z representa fenilo o piridilo;

R31

representa 2-alcoxi-C1-5-etilo, fenilo, piridilo, fenil-alquilo, hidroxialquil-carbonilo, alquil-carbonilo, cicloalquilcarbonilo, o fenil-carbonilo;

R32 representa hidrógeno o metilo;

R35 representa alquilo, alquil-carbonilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo; y

R4 representa fenil-CH=CH-, (siendo la configuración en el doble enlace preferentemente trans) , en el que fenilo puede estar mono-, di-o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan de forma independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi (especialmente metozi) y -CF3; o fenil-CH2-CH2-, en el que fenilo está disustituido con -CF3;

y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y solvatos de dichos compuestos, y formas morfológicas.

Los términos generales usados hasta ahora y más adelante en el presente tienen, preferiblemente, en la presente divulgación, los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:

Cuando la forma plural se usa para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se quiere decir también un único compuesto, sal, o similares.

Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de Fórmula I también se refiere a los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como las sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y solvatos (incluyendo hidratos) de dichos compuestos, y las formas morfológicas, tal y como corresponda.

En las definiciones de Fórmula I, si no se indica lo contrario, el término alquilo, solo o en combinación con otros grupos, indica grupos saturados, de cadena lineal o ramificada con de uno a siete átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso

propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, 2, 2-dimetilpropilo, pentilo, hexilo y heptilo. Los grupos metilo, etilo e isopropilo son los preferidos, a menos que se indique lo contrario.

El término alcoxi, solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un R-O-grupo, en el que R es un alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.

El término halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor y cloro.

El término cicloalquilo, solo o en combinación con otros grupos, indica un sistema anular hidrocarburo cíclico saturado con de 3 a 7 átomos de carbono, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El grupo ciclopropilo es un grupo preferido.

La expresión sales farmacéuticamente aceptables abarca las sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido 5 palmoico, ácido esteárico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en compuestos de piperazina de Fórmula I:

en la que X representa -CH2-o un enlace;

n representa el número entero 1;

R1 representa alquilo; cicloalquilo; hidroxi-etilo; benzo[1, 3]dioxolilo; fenilo que puede estar mono-sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi, -CF3, o alquil-carbonilo, o fenilo que está di-o tri-sustituido, en el que los sustituyentes están seleccionados independientemente entre alquilo y halógeno; piridilo que puede estar mono-sustituido con halógeno, alquilo, o -CF3; furanilo que puede estar mono-sustituido con metilo, hidroxi-metilo, o bromo, o furanilo que está di-sustituido con alquilo; tienilo que puede estar mono-sustituido con metilo o cloro; pirimidinilo; isoquinolinilo; benzhidrilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo; o tiazolilo; o X representa -C (=O) -y R1 representa hidrógeno;

R2 representa indolilo; imidazolilo opcionalmente mono-sustituido con alquilo; fenilo que puede estar mono-sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, o ciano, o fenilo que está di-sustituido con halógeno; piridilo; benzotienilo; tiazolilo; o tienilo;

R3 representa indolilo; piridilo que puede estar mono-sustituido con alcoxi, alcoxi-alcoxi, -NR31R32, morfolino, piperidino, oxo-piperidinilo, oxo-pirrolidinilo, piridilo, o fenilo; o fenilo que está mono-sustituido con fenilo, piridilo,

alquilo, alcoxi, dialquil-amino, morfolino, N-bencil-N-alquil-amino, (dialquil-amino) -alcoxi, fenil-alcoxi, o tetrahidroisoquinolinilo;

o R3 representa el siguiente grupo:

R35

ZN N

en la que Z representa fenilo o piridilo;

R31

representa 2-alcoxi-C1-5-etilo, fenilo, piridilo, fenil-alquilo, hidroxialquil-carbonilo, alquil-carbonilo, cicloalquilcarbonilo, o fenil-carbonilo;

R32 representa hidrógeno o metilo;

R35 representa alquilo, alquil-carbonilo, fenilo, piridilo, o pirimidinilo; y

R4 representa fenil-CH=CH-, en el que fenilo puede estar mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes están seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo, alcoxi, y -CF3; o fenil-CH2-CH2-, en el que fenilo está disustituido con -CF3.

y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos, y meso-formas, así como sales y solvatos de dichos compuestos, y formas morfológicas.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la Fórmula I’:

en la que n, X, R1, R2, R3y R4 son como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-pentil-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-pentil-bencil) -3- (3-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-pentil-bencil) -3- (2-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-metoxi-fenil) -N- (4-pentil-bencil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (3-metoxi-fenil) -N- (4-pentil-bencil) -acrilamida, y N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (4-pentil-bencil)

propionamida.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, seleccionado del grupo que consiste en: N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-4-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) 20 acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-3-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (4-piridin-2-il-piperazin-1-il) -bencil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, 25 N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-benciloxi-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -bencil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[4- (4-Acetil-piperazin-1-il) -bencil]-N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -piridin-3-ilmetil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-furan-2-ilmetil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etoxi-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etoxi-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (4-metil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (4-etil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (3H-imidazol-4-ilmetil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4

trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[2, 4']bipiridinil-5-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (4-isopropil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-tiazol-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3-p-tolil-acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-piridin-3-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-tiofen-3-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (2, 3-difluoro-4-metil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4

trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (3, 4-dimetil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometilfenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-pirimidin-5-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etoxi-bencil) -3- (4-metoxi-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (3-metil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3-p-tolil-acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-oxo-2-[4- (4-trifluorometil-bencil) -piperazin-1-il]-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4

trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-bromo-fenil) -N- (4-piridin-2-il-bencil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-bromo-fenil) -N- (4-etil-bencil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (6-trifluorometil-piridin-3-il)

acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (4-metoxi-2, 3-dimetil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[2, 3']bipiridinil-5-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (4-metoxi-3-metil-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (3-dimetilamino-propoxi) -bencil]-3- (4-trifluorometilfenil) -acrilamida, N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-pentil-bencil) -3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -N- (4-etil-bencil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -N- (4-piridin-2-il-bencil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -bencil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)

acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-piridin-3-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (3-dimetilamino-propoxi) -bencil]-3- (4-metoxi-fenil)

acrilamida, N-bencil-N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[2- (4-bencil-piperazin-1-il) - (S) -1- (4-cloro-bencil) -2-oxo-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-morfolin-4-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (4-piridin-2-il-piperazin-1-il) -piridin-3-ilmetil]-3- (4

trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (1H-imidazol-2-ilmetil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (4-metoxi-fenil) -acrilamida, N-[2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo- (S) -1-piridin-2-ilmetil-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (6-metil-piridin-2-ilmetil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (6-morfolin-4-il-piridin-3-ilmetil) -3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (2-oxo-pirrolidin-1-il) -piridin-3-ilmetil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (6-fenil-piridin-3-ilmetil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[6- (4-Acetil-piperazin-1-il) -piridin-3-ilmetil]-N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (4-fenil-piperazin-1-il) -bencil]-3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-tiofen-3-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (3, 5-dimetil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometilfenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-3- (4-fluoro-fenil) -N- (4-piridin-2-il-bencil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-etil-bencil) -3- (4-fluoro-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (2-hidroxi-acetilamino) -piridin-3-ilmetil]-3- (4

trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-[2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo- (S) -1-tiazol-4-ilmetil-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-metil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (4-pentil-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (2-metoxi-etoxi) -piridin-3-ilmetil]-3- (4-trifluorometilfenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[4- (4-etil-piperazin-1-il) -bencil]-3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (6-metoxi-piridin-3-ilmetil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-tiazol-2-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (2, 3-dimetil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometilfenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2-oxo-2- (4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il) -etil]-N-piridin-3-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-piridin-4-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil) -acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-furan-2-ilmetil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-piridin-3-ilmetil-3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-{ (S) -1-bencil-2-[4- (2, 4-dimetil-bencil) -piperazin-1-il]-2-oxo-etil}-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil

fenil) -acrilamida,

N-[2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-1-tiazol-2-ilmetil-etil]-N- (4-piridin-2-il-bencil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-[6- (2-metoxi-etilamino) -piridin-3-ilmetil]-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N- (6-etoxi-piridin-3-ilmetil) -3- (4-trifluorometil-fenil)

acrilamida,

N-[ (S) -1-bencil-2- (4-bencil-piperazin-1-il) -2-oxo-etil]-N-{6-[ (2-hidroxi-etil) -metil-amino]-piridin-3-ilmetil}-3- (4trifluorometil-fenil) -acrilamida, y N-