Derivados de nip-tiazol como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Derivado de tiazol seleccionado entre el grupo compuesto por:

a) 3,

3-dimetil-1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

b) (octahidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

c) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

d) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

e) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

f) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

g) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(3-ciclopentil-propionil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

h) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(2-etil-butiril)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

i) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

j) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

k) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-isobutiril-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

l) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-pentanoil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

m) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-propionil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

n) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-(1-acetil-piperidin-4-il)-tiazol-4-carboxílico

o) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(piridin-3-carbonil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

p) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

q) [2-(1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona

r) [2-(1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona

s) [2-(1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona

t) [2-(1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il)-tiazol-4-il]-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona

u) 3-ciclopentil-1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

v) 2-etil-1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

w) 3-metil-1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

x) 2-metil-1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

y) 1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona

z) 1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

aa) 1-{4-[4-(octahidro-quinolin-1-carbonil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona

bb) (octahidro-quinolin-1-il)-{2-[1-(4-trifluorometoxi-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

cc) {2-[1-(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona

Derivados de nip-tiazol como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de Nip-tiazol de la reivindicación 1 como inhibidores selectivos de la enzima 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11-β-HSD-1) y al uso de dichos compuestos para el tratamiento y/o prevención del síndrome metabólico, diabetes, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos lipídicos, glaucoma, osteoporosis, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, trastornos inmunitarios, hipertensión y otras enfermedades y afecciones.

Técnica previa Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de los receptores de hormonas esteroideas convirtiendo a las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268: 4113-4125.

Se conocen muchas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11-β-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (como cortisol y corticoesterona) y sus formas inertes (como cortisona y 11deshidrocorticoesterona) . La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11-β-HSD-1) se expresa ampliamente en hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides, mientras que la expresión de la isoforma 2 (11-β-HSD-2) se limita a tejidos que expresan el receptor mineralocorticoide, como riñón, intestino y placenta. Por tanto, la inhibición de la 11-β-HSD-2 se asocia con efectos adversos graves, como hipertensión.

El exceso de cortisol se asocia con numerosos trastornos, como diabetes, obesidad, dislipidemia, resistencia a la insulina e hipertensión. La administración de inhibidores de la 11-β-HSD-1 disminuye el nivel de cortisol y otros 11-βhidroxiesteroides en los tejidos diana, reduciendo de este modo los efectos de cantidades excesivas de cortisol y de otros 11-β-hidroxiesteroides. De este modo, 11-β-HSD-1 es una posible diana para el tratamiento asociado con diversos trastornos que pueden mejorar reduciendo la acción glucocorticoide. Por tanto, la inhibición de 11-β-HSD-1 puede usarse para prevenir, tratar o controlar enfermedades mediadas por niveles anormalmente altos de cortisol y otros 11-β-hidroesteroides, como diabetes, obesidad, hipertensión o dislipidemia. La inhibición de la actividad 11-β-HSD-1 en el cerebro, por ejemplo para la reducción de los niveles de cortisol, también puede ser útil para tratar o reducir la ansiedad, la depresión, el deterioro cognitivo o la disfunción cognitiva relacionada con la edad (Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142: 1371-1376) .

El cortisol es una hormona antiinflamatoria importante y muy conocida que también actúa como antagonista a la acción de la insulina en el hígado, con lo que se reduce la sensibilidad a la insulina, dando lugar a un aumento de la gluconeogénesis y a niveles elevados de glucosa en el hígado. Los pacientes que ya presentan intolerancia a la glucosa tienen mayor probabilidad de desarrollar diabetes de tipo 2 en presencia de niveles anormalmente altos de cortisol (Long y col., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892) . Además, se ha demostrado suficientemente que 11-β-HSD-1 tiene una función importante en la regulación del efecto glucocorticoide local y de producción de glucosa en el hígado (Jamieson y col., J. Endocrinol. 2000, 165: 685-692) . En la publicación de Walker y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80: 3155-3159, se describió que la administración de carbenoxolona, un inhibidor inespecífico de la 11-β-HSD-1, daba lugar a la mejora de la sensibilidad hepática a la insulina en humanos.

Adicionalmente, el hipotético mecanismo de acción de la 11-β-HSD-1 en el tratamiento de la diabetes ha sido apoyado por diversos experimentos realizados en ratones y ratas. Estos estudios mostraron que los niveles de ARNm y las actividades de dos enzimas clave en la producción hepática de glucosa, la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) , se reducían tras la administración de inhibidores de la 11-β-HSD-1. Además, se demostró que los niveles de glucemia y la producción hepática de glucosa se reducían en ratones que no expresan 11β-HSD-1. Datos adicionales recopilados usando este modelo de ratones que no expresan el gen correspondiente también confirmaron que la inhibición de 11-β-HSD-1 no causará hipoglucemia, ya que los niveles basales de PEPCK y G6Pasa se regulaban independientemente de los glucocorticoides (Kotelevtsev y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997,

94: 14924-14929) .

Por tanto, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11-β-HSD-1 es eficaz para el tratamiento, control y mejora de los síntomas de la diabetes, especialmente diabetes no dependiente de insulina (DMNDI, diabetes mellitus de tipo 2) y la administración regular de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11-β-HSD-1 retrasa o previene la aparición de diabetes, especialmente en humanos.

El efecto de niveles elevados de cortisol también se ha observado en pacientes que presentaban síndrome de Cushing, que es una enfermedad metabólica caracterizada por niveles elevados de cortisol en el torrente sanguíneo. Los pacientes con síndrome de Cushing desarrollan a menudo DMNDI.

Niveles excesivos de cortisol se han asociado con la obesidad, quizás debido a un aumento de la gluconeogénesis hepática. La obesidad abdominal se asocia estrechamente con la intolerancia a la glucosa, diabetes, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia y otros factores del síndrome metabólico, como hipertensión arterial, VLDL elevadas y HDL reducidas (Montague y col., Diabetes, 2000, 49: 883-888) . En sujetos obesos, la actividad de la 11-β-HSD-1 en el tejido adiposo está notablemente aumentada y se correlaciona positivamente con la masa corporal. También se ha publicado que la inhibición de la 11-β-HSD-1 en preadipocitos (células estromales) daba lugar a una disminución de su velocidad de diferenciación en adipocitos. Se prevé que esto tenga como resultado la disminución de la expansión (posiblemente reducción) de los depósitos de grasa epiploica, lo que puede inducir una reducción de la obesidad central (Bujalska, y col., Lancet 1997, 349: 1210-1213) .

Por tanto, la administración de una cantidad eficaz de un inhibidor de la 11-β-HSD-1 es útil para el tratamiento o control de la obesidad. El tratamiento prolongado con un inhibidor de la 11-β-HSD-1 también es útil para el retraso o prevención de la aparición de obesidad, especialmente si el paciente utiliza un inhibidor de la 11-β-HSD-1 en combinación con dieta controlada y ejercicio.

Reduciendo la resistencia a la insulina y manteniendo la glucemia a concentraciones normales, los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento y prevención de las afecciones que acompañan a la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina, como el síndrome metabólico, obesidad, hipoglucemia reactiva y dislipidemia diabética.

Se prevé que la inhibición de la 11-β-HSD-1 en adipocitos maduros atenué la secreción del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1, por sus siglas en inglés) , que es un factor de riesgo cardiovascular independiente, como se recoge en Halleux y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84: 4097-4105. Además, se ha encontrado que existe una correlación entre la actividad glucocorticoide y determinados factores de riesgo cardiovascular. Esto sugiere que una reducción de los efectos glucocorticoides podría ser beneficioso para el tratamiento o prevención de determinadas enfermedades cardiovasculares (Walker y col., Hypertension 1998, 31: 891-895 y Fraser y col., Hypertension 1999, 33: 1364-1368) .

Puesto que la hipertensión y la dislipidemia contribuyen al desarrollo de la aterosclerosis, y la inhibición de la actividad 11-β-HSD-1 y la reducción de la cantidad de cortisol son beneficiosas para el tratamiento o control de la hipertensión, la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la 11-β-HSD-1 de la presente invención también puede ser especialmente beneficioso para tratar, controlar, retrasar o prevenir la aparición de la aterosclerosis.

La enzima 11-β-HSD-1 también ha sido implicada en el proceso de control del apetito y, por tanto, se considera que tiene una función adicional en los trastornos relacionados con el peso. Es sabido que la adrenalectomía atenúa el efecto del ayuno tanto sobre el aumento de la ingesta de alimento como sobre la expresión del... [Seguir leyendo]

1. Derivado de tiazol seleccionado entre el grupo compuesto por:

a) 3, 3-dimetil-1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

b) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1- (piridin-3-carbonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

c) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

d) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

e) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

f) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

g) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (3-ciclopentil-propionil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

h) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (2-etil-butiril) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

i) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (3, 3-dimetil-butiril) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

j) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (3-metil-butiril) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

k) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-isobutiril-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

l) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-pentanoil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

m) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-propionil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

n) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-acetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

o) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (piridin-3-carbonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

p) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (4-trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

q) [2- (1-ciclohexanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

r) [2- (1-ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

s) [2- (1-ciclobutanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

t) [2- (1-ciclopropanocarbonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

u) 3-ciclopentil-1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

v) 2-etil-1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

w) 3-metil-1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

x) 2-metil-1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

y) 1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pentan-1-ona

z) 1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-propan-1-ona

aa) 1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona

bb) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1- (4-trifluorometoxi-benzoil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

cc) {2-[1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

dd) {2-[1- (4-fluoro-benzoil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il) -metanona

ee) 1-{4-[4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2- (4-metoxi-fenil) -etanona

ff) éster terc-butílico del ácido 4-[4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

gg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (2-fenil-butiril) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

hh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-{1-[2- (4-metoxi-fenil) -acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico

ii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

jj) éster terc-butílico del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

kk) 1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenil-butan-1-ona

ll) 2- (4-metoxi-fenil) -1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona

mm) 1-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-2-fenoxi-etanona

nn) éster terc-butílico del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

oo) 2-fenil-1-{4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-butan-1-ona

pp) 2- (4-metoxi-fenil) -1-{4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona

qq) 2-fenoxi-1-{4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-etanona

rr) éster terc-butílico del ácido 4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ss) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-[1- (2-fenil-butiril) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

tt) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-{1-[2- (4-metoxi-fenil) -acetil]-piperidin-4-il}-tiazol-4-carboxílico

uu) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-[1- (2-fenoxi-acetil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

vv) sec-butilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ww) terc-butilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

xx) propilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

yy) etilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

zz) ciclopentilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

aaa) isopropilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

bbb) pentilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ccc) sec-butilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ddd) terc-butilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

eee) propilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

fff) etilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ggg) ciclopentilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

hhh) isopropilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

iii) pentilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

jjj) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-[4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1

carboxílico

kkk) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-[4- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

lll) ácido 3- ({4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carbonil}-amino) -propiónico

mmm) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

nnn) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-ciclopropil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ooo) ácido 3- ({4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carbonil}-amino) -propiónico

ppp) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

qqq) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

rrr) ácido 3- ({4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carbonil}-amino) -propiónico

sss) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

ttt) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-[4- (piperidin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

uuu) ácido 3- ({4-[4- (ciclohexil-metil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carbonil}-amino) -propiónico

vvv) (4-butil-fenil) -amida del ácido 4-[4- (ciclohexil-metil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

www) 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-[4- (ciclohexil-metil-carbamoil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-carboxílico

xxx) (octahidro-quinolin-1-il) -[2- (1-trifluorometanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]-metanona

yyy) {2-[1- (butano-1-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

zzz) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1- (propano-1-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

aaaa) [2- (1-etanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

bbbb) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-trifluorometanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

cccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (butano-1-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

dddd) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (propano-2-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

eeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (propano-1-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

ffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-etanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico

gggg) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

hhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (tiofeno-2-sulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

iiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (4-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4

carboxílico

jjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico

kkkk) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1- (4-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona

llll) {2-[1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona

mmmm) {2-[1- (4-fluoro-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il) -metanona nnnn) (4-hidroxi-octahidro-quinolin-1-il) -[2- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]-metanona oooo) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (2-piridin-4-il-etanosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico pppp) piperidin-1-il-{2-[1- (2-piridin-4-il-etanosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona qqqq) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico rrrr) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (4-terc-butil-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ssss) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico tttt) {2-[1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona uuuu) {2-[1- (4-terc-butil-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona vvvv) [2- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona wwww) {2-[1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-piperidin-1-il) -metanona xxxx) {2-[1- (4-terc-butil-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-piperidin-1-il) -metanona yyyy) [2- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]-piperidin-1-il-metanona zzzz) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-[1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico aaaaa) ciclohexil-metil-amida del ácido 2-[1- (4-terc-butil-bencenosulfonil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico bbbbb) ciclohexil-metil-amida del ácido 2- (1-metanosulfonil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ccccc) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico ddddd) [2- (1-ciclohexilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona eeeee) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (2-ciclohexil-etil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico fffff) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico ggggg) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-cianometil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico hhhhh) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-carbamoilmetil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico iiiii) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-pentil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico jjjjj) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico kkkkk) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2-[1- (3-metil-butil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-carboxílico lllll) ciclohexil-ciclopropil-amida del ácido 2- (1-butil-piperidin-4-il) -tiazol-4-carboxílico mmmmm) {2-[1- (2-ciclohexil-etil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona nnnnn) (octahidro-quinolin-1-il) -{2-[1-tetrahidro-piran-2-ilmetil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}-metanona ooooo) {4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-acetonitrilo ppppp) 2-{4-[4- (octahidro-quinolin-1-carbonil) -tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida qqqqq) (octahidro-quinolin-1-il) -[2- (1-pentil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]-metanona rrrrr) [2- (1-isobutil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona sssss) {2-[1- (3-metil-butil) -piperidin-4-il]-tiazol-4-il}- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona ttttt) [2- (1-butil-piperidin-4-il) -tiazol-4-il]- (octahidro-quinolin-1-il) -metanona y las sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos fisiológicamente aceptables, incluyendo sus mezclas en 5 todas las proporciones.

2. Proceso para la preparación de un derivado de tiazol según la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a) se hace reaccionar el éster terc-butílico del ácido 4-tiocarbamoil-piperidin-1-carboxílico con bromopiruvato de etilo para obtener éster terc-butílico del ácido 4- (2-etoxicarbonil-2-oxo-etilsulfanil-carbonimidoil) -piperidin-110 carboxílico («reacción de adición») , y

OO

O

Br

O

O

N OO

N S

OS

O NH ONH2

b) el éster terc-butílico del ácido 4- (-2-etoxicarbonil-2-oxo-etilsulfanilcarbonimidoil) -piperidin-1-carboxílico se convierte en éster terc-butílico del ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico («ciclación») , y

O

O

O

N

O N O

ONS

O

SONH O

c) el éster terc-butílico del ácido 4- (4-etoxicarbonil-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico se hace reaccionar con un ácido para obtener éster terc-butílico del ácido 4- (4-carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico («acidificación 1») , y

d) el éster terc-butílico del ácido 4- (4-carboxi-tiazol-2-il) -piperidin-1-carboxílico se hace reaccionar con R1-NH-R2,

donde R1 y R2 son independientemente entre sí alquilo, cicloalquilo o heterociclilo en los que alquilo, cicloalquilo o heterociclilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre alquilo, cicloalquilo o hidroxilo, o R1, R2 y el nitrógeno al que están unidos forman un anillo mono- o bicíclico saturado que contiene 3 a 20, preferiblemente 6 a 10 átomos, conteniendo opcionalmente al menos otro heteroátomo adicional seleccionado entre N, S u O y estando sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, alquilo, hidroxilo, =O (oxígeno carbonílico) , arilo o heteroarilo, para obtener éster terc-butílico del ácido 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidin1-carboxílico («amidación») , y

O

O

N

O

N O

O

O

N

N

R1

SOH SN

R2

e) el éster terc-butílico del ácido 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxílico se hace reaccionar con un ácido para obtener 4-{4-R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina («acidificación 2») , y

O

HN O

N O

NO

N SN

R1 SN

R1

R2 R2

f1) 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina se hace reaccionar con cloruro de acilo para obtener 4-{4- (R1R2Ncarbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-carbonil-R3 («acilación») , donde R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, C (O) OH, CN, C (O) -NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxifenilo,

fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiloxi C1-4, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, alquilcarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, R4R5N-alquiloxi C1-4 o alquilo-C1-4-S (O) n, en el que n es 0, 1 o 2, o O

O HN

R3

N

Cl

R3ON O

N

R1 SN

R1 R2

SN

R2

f2) 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina se hace reaccionar con isocianato para obtener 4-{4- (R1R2N

carbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-carbamoil-R3 («carbamoilación») , donde R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, C (O) OH, CN, C (O) -NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiloxi C1-4, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi,

trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, alquilcarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, R4R5N-alquiloxi C1-4 o alquilo-C1-4-S (O) n, en el que n es 0, 1 o 2, o O O

R3HN

N

N

N

O

HR3N

O

N

R1SN

R1 R2

S N

R2

f3) 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina se hace reaccionar con cloruro de sulfonilo para obtener 4-{4 (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-sulfonil-R3 («sulfonilación») , donde R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, C (O) OH, CN, C (O) -NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiloxi C1-4, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, alquilcarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, R4R5Nalquiloxi C1-4 o alquilo C1-4-S (O) n, en el que n es 0, 1 o 2, o OO

O HN

S Cl

S

R3 R3

N O ON

O

N

R1SN

R1 R2

S N

R2

f4) 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina se hace reaccionar con carboxi-cloruro para obtener 4-{4- (R1R2N

carbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-carboxil-R3 («carboxilación») , donde R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, C (O) OH, CN, C (O) -NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiloxi C1-4, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio,

alquiloxicarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, alquilcarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, R4R5N-alquiloxi C1-4 o alquilo-C14-S (O) n, en el que n es 0, 1 o 2, o O

O HN

R3

R3

O

N

Cl

OON O

N

R1 SN

R1 R2

SN

R2

f5) 4-{4- (R1R2N-carbonil) -tiazol-2-il}-piperidina se hace reaccionar con un bromuro para obtener 4-{4- (R1R2Ncarbonil) -tiazol-2-il}-piperidin-1-R3 («alquilación») , donde R3 es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, 15 arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en los que alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo están sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, C (O) OH, CN, C (O) -NH2, carbamoílo, acetamida, alquilo, arilo, fenilo, metoxifenilo, fluorofenilo, fenoxi, ariloxi, alquiloxi, alquiloxi C1-4, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxi C1-4-carbonilo, alquilcarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, R4R5N-alquiloxi C1-4 o alquilo-C1

4-S (O) n, en el que n es 0, 1 o 2.

HN

R3

N

Br

R3ON O

N

R1 SN

R1 R2

SN

R2

3. Medicamento que comprende al menos un derivado de tiazol según la reivindicación 1.

4. Medicamento que comprende al menos un derivado de tiazol según la reivindicación 1 para el uso en el tratamiento y/o profilaxis de afecciones fisiológicas y/o fisiopatológicas seleccionadas entre el grupo compuesto por síndrome 25 metabólico, diabetes, especialmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, prediabetes, resistencia a la insulina, baja tolerancia a la glucosa, hiperglucemia, obesidad y trastornos relacionados con el peso, trastornos lipídicos como dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, niveles bajos de HDL o niveles altos de LDL, glaucoma, osteoporosis, efectos mediados por glucocorticoides sobre la función neuronal, como deterioro cognitivo, ansiedad o depresión, enfermedad neurodegenerativa, trastornos inmunitarios como tuberculosis, lepra o psoriasis, hipertensión, aterosclerosis y sus secuelas, reestenosis vascular, enfermedades cardiovasculares, pancreatitis, retinopatía, neuropatía y nefropatía.

5. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que dicho medicamento contiene al menos un principio farmacológicamente activo adicional.

6. El medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, en el que el medicamento se administra antes y/o 35 durante y/o después del tratamiento con al menos un principio farmacológicamente activo adicional.

7. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado de tiazol según la reivindicación 1.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que contiene al menos un compuesto adicional seleccionado entre el grupo compuesto por excipientes, compuestos auxiliares, adyuvantes, diluyentes, vehículos

fisiológicamente aceptables y/o principio farmacéuticamente activo adicional distinto del derivado de tiazol según la reivindicación 1.

9. Kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un derivado de tiazol según la reivindicación 1 y/o al menos una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un pricipio farmacológicamente activo adicional distinto del derivado de tiazol

según la reivindicación 1.