Derivados de metilendioxibenzo [I]fenantridina usados para tratar el cáncer.

Compuesto de fórmula I:

en la que:

uno de A y B es -C(O)NH(CR6R7)nCR1R2NRaRb y el otro es H;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C3); o R1 y R2 junto con el carbo10no al que están unidos forman un cicloalquilo de 3-6 miembros;

Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) en el que el alquilo (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; o Ra y Rb junto con elnitrógeno al que están unidos forman un piperazino, pirrolidino o piperidino;

para cada CR6R7; R6 y R7 son cada uno independientemente H o CH3;

n es 1, 2 ó 3;

X es -OCH3 e Y es -OR3; o Y es -OCH3 y X es OR3;

R3 es H, CH3, -C(O)R4, -C(O)OR5 o -C(O)NRcRd;

R4 es alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o cicloalquilo (C3-25 C6);

R5 es alquilo (C1-C6), arilo, heteroarilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o cicloalquilo (C3-C6); y

Rc y Rd son cada uno independientemente H, arilo, heteroarilo, aril(alquilo), heteroaril(alquilo) o alquilo (C1-C6); o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos formanun piperazino, pirrolidino o piperidino;

o una sal del mismo.

Derivados de metilendioxibenzo [i]fenantridina usados para tratar el cáncer.

Financiación gubernamental La invención descrita en el presente documento se hizo con apoyo del gobierno con los números de concesión CA098127, CA39662 y CA077433 otorgados por el Instituto Nacional del Cáncer. El gobierno de los Estados Unidos tiene ciertos derechos en la invención.

Antecedentes de la invención Las topoisomerasas son enzimas ubicuas que participan en procesos tales como replicación, reparación, transcripción y recombinación de ADN así como condensación y segregación de cromosomas. La topoisomerasa I (TOP 1) es la diana de varios agentes antitumorales basándose en su capacidad de estabilizar el complejo de escisión enzima-ADN, que da como resultado daño al ADN y por último muerte celular. La camptotecina (CPT) fue el primer compuesto identificado como agente de direccionamiento a TOP1 (Hsaing, Y.H.; Hertsberg, R.; Hecht, S.; Liu, L.F. Camptothecin Induced Protein-Linked DNA Breaks Via Mammalian DNA Topoisomerase I, J. Biol. Chem., 1985, 260, 14873-14878) . Desde entonces se han desarrollado dos agentes de direccionamiento a TOP1 clínicos, topotecán (Hycamtin®) e irinotecán (CPT11/Camptosar®) . La solubilidad en agua mejorada de topotecán e irinotecán con respecto a CPT fue crítica en su desarrollo en la práctica clínica. Estos agentes tienen incorporada, dentro de su estructura, la estructura de núcleo de camptotecina, que incluye una 8-lactona. Este resto lactona es susceptible de hidrólisis y el ácido carboxílico resultante tiene una alta afinidad por albúmina sérica humana. Además, se sabe que ambos de estos agentes clínicos son susceptibles de eflujo celular mediado por transportador, que puede limitar la acumulación intracelular y se ha asociado con la resistencia a múltiples fármacos. Específicamente la sobreexpresión de MDR1 (Pglicoproteína) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) se ha asociado con la resistencia a estas camptotecinas.

Los agentes de direccionamiento a topoisomerasa adicionales con propiedades anticancerígenas incluyen los descritos por LaVoie et al. en la patente estadounidense 7.208.492. Los compuestos particulares discutidos incluyen el compuesto 206 y el compuesto 216.

Éstos son los compuestos de fórmula II y fórmula I respetuosamente, tal como se describe en la patente estadounidense 7.208.492.

A pesar de estos informes anteriores existe actualmente una necesidad de agentes adicionales que sean útiles para tratar el cáncer. También existe una necesidad de agentes anticancerígenos, particularmente agentes de direccionamiento a topoisomerasa I que tengan citotoxicidad potenciada o estabilidad metabólica potenciada, semividas prolongadas o biodisponibilidad oral mejorada en mamíferos, o de agentes de direccionamiento a topoisomerasa I que no sean sustratos para un transportador de eflu

jo o que tengan una capacidad disminuida para retirarse de una célula mediante un transportador de eflujo.

El documento WO 99/31067 describe compuestos de fórmula:

y su uso en el tratamiento del cáncer.

S. Zhu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13 (2005) , 6782-6794, describen ésteres y amidas del ácido 2, 3-dimetoxi-8, 9-metilendioxibenzo[i]fenantridin-12-carboxílico y su citotoxicidad y actividad de direccionamiento a topoisomerasa I.

A.L. Ruchelman et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (2004) , 5585-5589, describen derivados de ácido dimetoxibenzo[i]fenantridin-12-carboxílico y 6Hdibenzo[c, h][2, 6]naftiridin-5-onas y su citotoxicidad y actividad de direccionamiento a topoisomerasa I. El documento WO 2004/044174 describe compuestos de fórmulas:

y su uso para tratar el cáncer y otros estados relacionados con topoisomerasa.

W. Feng et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2008) , 8598-8606, describen derivados de 2, 3-dimetoxi-8, 9-metilendioxibenzo[i]fenantridina 11-sustituida y su citotoxicidad y actividad de direccionamiento a topoisomerasa I.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos que muestran actividad inhibidora frente a topoisomerasa I y/o topoisomerasa II y compuestos que son agentes citotóxicos eficaces frente a células cancerosas incluyendo células cancerosas resistentes a fármacos. Los compuestos de la invención se basan en un núcleo de benzo[i]fenantridina con un resto carboxamida que comprende un grupo alquilo con un grupo amino colgante para el cual el metileno adyacente al grupo amino está disustituido. El solicitante ha descubierto que la disustitución de este metileno adyacente al grupo amino proporciona compuestos con citotoxicidad significativamente potenciada con respecto a los compuestos para los cuales el metileno no está sustituido. Se encontró que los compuestos representativos de la invención no son sustratos de BCRP.

Por consiguiente se proporciona un compuesto de la invención que es un compuesto de fórmula I:

en la que: uno de A y B es -C (O) NH (CR6R7) nCR1R2NRaRb y el otro es H;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C3) ; o R1 y R2 junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3-6 miembros; Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) en el que el alquilo (C1-

C3) puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; o Ra y Rb junto con el 25 nitrógeno al que están unidos forman un piperazino, pirrolidino o piperidino; para cada CR6R7; R6 y R7 son cada uno independientemente H o CH3; n es 1, 2 ó 3; 30 X es -OCH3 e Y es -OR3; o Y es -OCH3 y X es OR3; R3 es H, CH3, -C (O) R4, -C (O) OR5 o -C (O) NRcRd; 35 R4 es alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o cicloalquilo (C3-

C6) ; R5 es alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o cicloalquilo (C3-C6) ; y

Rc y Rd son cada uno independientemente H, arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o alquilo (C1-C6) ; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un piperazino, pirrolidino o piperidino;

o una sal del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en terapia médica (por ejemplo para su uso en el tratamiento del cáncer tal como leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama) .

La invención también prevé el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento del cáncer (por ejemplo leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama) en un mamífero (por ejemplo un ser humano) .

La invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer (por ejemplo leucemia, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer del SNC, melanoma, cáncer de ovarios, cáncer renal, cáncer de próstata o cáncer de mama) en un mamífero (por ejemplo un ser humano) .

En el presente documento se dan a conocer procedimientos y productos intermedios que son útiles para preparar compuestos de fórmula I o sales de los mismos.

Descripción detallada Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa lo contrario: halo es flúor, cloro, bromo o yodo. Alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, etc. indican grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como propilo abarca sólo el radical de cadena lineal, haciéndose referencia específicamente a un isómero de cadena ramificada tal como isopropilo. Arilo indica un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico ortocondensado que tiene aproximadamente de nueve a diez átomos de anillo en los que al menos un anillo es aromático. Heteroarilo abarca un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos de anillo que consiste en carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno seleccionado del grupo que consiste en oxígeno distinto de peróxido, azufre y N (X) en el que X está ausente o es H, O, alquilo (C1-C4) , fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico ortocondensado de aproximadamente ocho a diez átomos de anillo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

uno de A y B es -C (O) NH (CR6R7) nCR1R2NRaRb y el otro es H;

R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C3) ; o R1 y R2 junto con el carbo10 no al que están unidos forman un cicloalquilo de 3-6 miembros;

Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) en el que el alquilo (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo; o Ra y Rb junto con el nitrógeno al que están unidos forman un piperazino, pirrolidino o piperidino;

para cada CR6R7; R6 y R7 son cada uno independientemente H o CH3;

n es 1, 2 ó 3;

X es -OCH3 e Y es -OR3; o Y es -OCH3 y X es OR3;

R3 es H, CH3, -C (O) R4, -C (O) OR5 o -C (O) NRcRd;

R4 es alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o cicloalquilo (C325 C6) ;

R5 es alquilo (C1-C6) , arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o cicloalquilo (C3-C6) ; y

Rc y Rd son cada uno independientemente H, arilo, heteroarilo, aril (alquilo) , heteroaril (alquilo) o alquilo (C1-C6) ; o Rc y Rd junto con el nitrógeno al que están unidos forman un piperazino, pirrolidino o piperidino;

o una sal del mismo. 35

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

(i) A es -C (O) NH (CR6R7) nCR1R2NRaRb y B es H; o 40 (ii) B es -C (O) NH (CR6R7) nCR1R2NRaRb y A es H.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que n es 1 ó 2.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que cada CR6R7 es CH2.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo (C1-C3) .

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C3) en el que el alquilo (C1-C3) puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A es -C (O) NHCH2C (CH3) 2N (CH3) 2, -C (O) NH (CH2) 2C (CH3) 2N (CH3) 2 o -C (O) NH (CH2) 3C (CH3) 2N (CH3) 2.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B es -C (O) NHCH2C (CH3) 2N (CH3) 2, -C (O) NHCH2C (CH3) 2N (CH2Ph) 2, -C (O) NHCH2C (CH3) 2NH2, -C (O) NH (CH2) 2C (CH3) 2N (CH3) 2 o -C (O) NH (CH2) 3C (CH3) 2N (CH3) 2.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que:

(i) X es -OCH3 e Y es -OR3; o

(ii) Y es -OCH3 y X es -OR3.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R3 es -C (O) R4, -C (O) OR5 o C (O) NRcRd.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R4 y R5 son alquilo (C1-C6) .

12. Compuesto según la reivindicación 10 u 11, en el que Rc y Rd son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6) .

13. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R3 es H o CH3.

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

2, 3-dimetoxi-N- (2- (dimetilamino) -2-metilpropil) -8, 9-metilendioxi-benzo[i]fenantridin-12carboxamida;

N- (2- (dibencilamino) -2-metilpropil) -2, 3-dimetoxi-8, 9-metilendioxi-benzo[i]fenantridin-12carboxamida;

N- (2-amino-2-metilpropil) -2, 3-dimetoxi-8, 9-metilendioxi-benzo[i]fenantridin-12carboxamida;

2. (dimetilamino) -2-metilpropilamida del ácido 2, 3-dimetoxi-8, 9metilendioxibenzo[i]fenantridin-11-carboxílico;

2, 3-dimetoxi-N- (3- (dimetilamino) -3-metilbutil) -8, 9-metilendioxi-benzo[i]fenantridin-12carboxamida;

2, 3-dimetoxi-N- (4- (dimetilamino) -4-metilpentil) -8, 9-metilendioxi-benzo[i]fenantridin-12carboxamida;

3. (dimetilamino) -3-metilbutilamida del ácido 2, 3-dimetoxi-8, 9metilendioxibenzo[i]fenantridin-11-carboxílico; o

4. (dimetilamino) -4-metilpentilamida del ácido 2, 3-dimetoxi-8, 9metilendioxibenzo[i]fenantridin-11-carboxílico;

o una sal del mismo.

15. Composición que comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.

17. Compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de cáncer en un mamífero.