Dispositivos médicos que emplean polímeros novedosos.

Endoprótesis que tiene al menos una superficie, que comprende:

un primer polímero en la totalidad o una parte de la superficie, en la que el polímero comprende a) un primer agente activo seleccionado del grupo que consiste en: ácido salicílico, diflunisal y metotrexato que se incorpora en el esqueleto del polímero, y que se disocia del polímero tras la hidrólisis; y b) un segundo agente activo seleccionado de paclitaxel y rapamicina que se disocia del primer polímero tras la hidrólisis.

Dispositivos médicos que emplean polímeros novedosos.

Antecedentes de la invención La administración dirigida de compuestos terapéuticos es sumamente deseable en muchas aplicaciones médicas y veterinarias. La capacidad para administrar de manera segura y eficaz un compuesto terapéutico a una ubicación específica permitiría la administración del compuesto o compuestos terapéuticos directamente al sitio de tratamiento mientras que se minimiza cualquier posible efecto secundario asociado con la administración sistémica del fármaco.

La administración específica de sitio de un compuesto o compuestos terapéuticos es deseable para el tratamiento de muchos estados diferentes, incluyendo, por ejemplo, el tratamiento de cánceres; enfermedades cardiovasculares; estados vasculares; trastornos ortopédicos; trastornos dentales; heridas; enfermedades autoinmunitarias, tales como, por ejemplo, artritis reumatoide; trastornos gastrointestinales; e incluso para la administración dirigida de secuencias de ácido nucleico y proteínas. Además, dispositivos médicos y veterinarios, incluyendo endoprótesis, tales como, por ejemplo, endoprótesis vasculares coronarias y endoprótesis vasculares periféricas; injertos vasculares; implantes ortopédicos, tales como, por ejemplo, implantes de cadera y rodilla; dispositivos usados en aplicaciones quirúrgicas y curación de heridas, tales como, por ejemplo, suturas, mallas quirúrgicas, vendajes y otros productos de cierre mecánico de heridas; y otros tipos de dispositivos médicos y veterinarios implantados en el cuerpo de seres humanos y animales, frecuentemente inducen o están asociados con inflamación, hinchazón, infección, hiperproliferación de tejidos adyacentes, formación de una cápsula o granuloma o fibroma que rodea al implante (también conocido como respuesta de cuerpo extraño) y/o dolor en el receptor. Son deseables dispositivos y métodos que reducen estas y otras respuestas patológicas para aumentar la eficacia y seguridad del dispositivo médico o veterinario implantado.

Una forma de administración de fármacos implica el uso de polímeros. El uso de polímeros para la administración de fármacos comenzó en la década de 1960 con formulaciones orales de liberación controlada que implicaban el recubrimiento de comprimidos, partículas o moléculas de fármacos con materiales poliméricos biodegradables no terapéuticos que se descomponían liberando el fármaco recubierto. Desde entonces, se han desarrollado polímeros que contienen compuestos terapéuticos que están mezclados o son colgantes con respecto al esqueleto del polímero. En el enfoque de mezcla, los compuestos terapéuticos se mezclan con los polímeros antes de que los polímeros se endurezcan o gelifiquen. En el enfoque colgante, los compuestos terapéuticos se unen a los esqueletos de los polímeros usando enlaces tales como, por ejemplo, enlaces enzimáticos, químicos, covalentes o electrostáticos. Desafortunadamente, tales tipos de sistemas de administración de fármacos poliméricos biodegradables no son deseables debido a características tales como inducción de inflamación y/o respuesta del huésped en el sitio de administración, potencia baja y/o impredecible, productos de descomposición impredecibles, velocidades de liberación que no son de orden cero y efectos de estallido, es decir, puntas iniciales de administración de fármacos.

En el caso de dispositivos médicos y veterinarios, es deseable recubrir los dispositivos con recubrimientos poliméricos biocompatibles u otras tecnologías de superficie para reducir la inflamación, hinchazón, infección, hiperproliferación de tejidos adyacentes, respuesta de cuerpo extraño y/o dolor. Tales recubrimientos y tecnologías de superficie han sido hasta la fecha normalmente no biodegradables, debido a la naturaleza sumamente inflamatoria e impredecible de los recubrimientos poliméricos biodegradables descritos anteriormente. Los dispositivos recubiertos con un recubrimiento no biodegradable no son ventajosos porque los polímeros pueden experimentar fatiga con el tiempo y exfoliarse, lo que podría tener resultados catastróficos en ciertas situaciones, tales como, por ejemplo, en el caso de una endoprótesis recubierta que experimenta un acontecimiento de exfoliación a medida que la endoprótesis se somete a ciclos de muchos latidos en una arteria coronaria. Por tanto, queda claro que son deseables dispositivos recubiertos con un recubrimiento que se degrada dejando un dispositivo desnudo, tal como, por ejemplo, una endoprótesis recubierta con polímero biodegradable, en los que el recubrimiento se erosiona y deja una endoprótesis de metal desnuda. Otros efectos secundarios perjudiciales asociados con recubrimientos poliméricos biocompatibles y tecnologías de superficie incluyen, por ejemplo, inflexibilidad, complejidad, capacidad de carga y duración de la administración.

Como tal, queda claro que sigue habiendo una necesidad en la técnica de dispositivos médicos, composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que comprendan polímeros biodegradables que eviten las desventajas tratadas anteriormente.

El documento WO 02/056790 se refiere a prótesis luminales con administración controlada de sustancias. El documento US 6.395.021 describe endoprótesis para un lumen abieto dentro de un conducto corporal. El documento US 2002/0028243 describe dispositivos y material de matriz de proteína.

Sumario de la invención La presente invención se refiere a una endoprótesis que comprenden un polímero o polímeros que pueden descomponerse (por ejemplo, incluyendo hidrolizarse) en el medio fisiológico formando un agente activo o agentes

activos en condiciones fisiológicas.

El objeto de la invención se logra mediante una endoprótesis que tiene al menos una superficie, que comprende: un primer polímero en la totalidad o una parte de la superficie, en la que el polímero comprende a) un primer agente activo seleccionado del grupo que consiste en: ácido salicílico, diflunisal y metotrexato que se incorpora en el esqueleto del polímero, y que se disocia del polímero tras la hidrólisis; y b) un segundo agente activo seleccionado de paclitaxel y rapamicina que se disocia del primer polímero tras la hidrólisis.

Se exponen realizaciones adicionales de la invención en las subreivindicaciones 2 a 8.

Breve descripción de los dibujos Otras ventajas de la presente invención se apreciarán fácilmente cuando la misma se entienda mejor en referencia a la siguiente descripción detallada cuando se considera conjuntamente con los dibujos adjuntos en los que:

La figura 1 es una ilustración que muestra el proceso de microencapsulación de Southern Research mediante el cual un fármaco, polímero y dispersión de disolvente de polímero se añade a una mezcla de agua/tensioactivo agitada mecánicamente para formar una emulsión de microgotas que entonces se extrae con agua para eliminar el disolvente y formar microcápsulas o microesferas endurecidas para su recogida mediante centrifugación, filtración o similar.

La figura 2 es una ilustración de varios portadores de tipo aguja hueca 12 para su uso en la invención.

La figura 3 es una ilustración de la colocación de microgránulos, "biobalas" o semillas 10 de la invención dentro de la cámara o cavidad hueca de un portador de tipo aguja bioerosionable.

La figura 4 es una ilustración de la posible estructuración de capas de recubrimientos, en la que una o más de estas capas contienen un fármaco polimerizado, para dispositivos médicos y veterinarios implantables. (a) Recubrimiento de una única capa. (b) Recubrimiento de múltiples capas en el que las capas pueden tener diferentes composiciones y propiedades físicas, incluyendo grosor, y en el que la (s) capa (s) superior (es) no comprende (n) el fármaco polimerizado y la (s) capa (s) inferior (es) comprende (n) un fármaco polimerizado. (c) Recubrimiento bicapa en el que las capas superior e inferior comprenden fármacos polimerizados con diferentes composiciones.

La figura 5 es un diagrama que muestra la dureza de recubrimientos de ácido salicílico polimerizado sobre acero inoxidable, tal como se mide en la prueba ASTM para la dureza al lápiz.

La figura 6 es un diagrama que muestra la flexibilidad de recubrimientos de ácido salicílico polimerizado sobre acero inoxidable, tal como se mide en la prueba ASTM usando un mandril cónico.

La figura 7 es un diagrama que muestra la adhesión entre recubrimientos de ácido salicílico polimerizado... [Seguir leyendo]

1. Endoprótesis que tiene al menos una superficie, que comprende: un primer polímero en la totalidad o una parte de la superficie, en la que el polímero comprende a) un primer agente activo seleccionado del grupo que consiste en: ácido salicílico, diflunisal y metotrexato que se incorpora en el esqueleto del polímero, y que se disocia del polímero tras la hidrólisis; y b) un segundo agente activo seleccionado de paclitaxel y rapamicina que se disocia del primer polímero tras la hidrólisis.

2. Endoprótesis según la reivindicación 1, que comprende al menos dos o más superficies.

3. Endoprótesis según la reivindicación 2, en la que la totalidad o una parte de las dos o más superficies están cubiertas con el polímero.

10 4. Endoprótesis según la reivindicación 1, en la que un segundo agente activo se dispersa dentro de la matriz de polímero del primer polímero de manera que el segundo agente activo se libera tras la degradación del primer polímero.

5. Endoprótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el primer polímero cubre la totalidad o una parte de la superficie en un grosor de aproximadamente 100 nm a 1 cm.

15 6. Endoprótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el primer polímero cubre la totalidad o una parte de la superficie en un grosor de aproximadamente 0, 5 !m a aproximadamente 2, 0 mm.

7. Endoprótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el primer agente activo es ácido salicílico.

20 8. Endoprótesis según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el primer agente activo es diflunisal.

recubrimiento de 9

ºººººººººººº

% de Diflunisal acumulativogenerado % de Paclitaxelacumulativogenerado