Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa.
Un compuesto de fórmula (I)
en donde
R1 es un radical -(CH2)n-NR3R4,
localizado en las posiciones 6, 7 u 8
en donde
n es 0, 1 o 2; y
cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;carboxi-alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo;
10 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico;
R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C(O)NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido;
alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NH-alquilo C1-4; N(di-alquilo C1-4)2; alquenilo C2-4;alquilo C1-4-carbamoilo; o di(alquilo C1-4)2 -carbamoilo;
el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno;
el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4;
R es un radical de fórmula (a) o (d),
en donde
Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxiC1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo(s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4)carbamoil-alcoxi C1-6; di(alquilo C1-4)2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6carbonil;
o es de fórmula O-(CH2)p-NRxRy, en donde **Fórmula**
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10006826.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.
Inventor/es: SCHULER, WALTER, WAGNER, JURGEN, VAN EIS,MAURICE, VON MATT,PETER, EVENOU,JEAN-PIERRE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
- A61K31/437 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
- A61P37/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
- C07D403/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de la indolilmaleimida como inhibidores de la proteína quinasa La presente invención se relaciona con nuevos derivados de maleimida, los procesos para su producción y las composiciones farmacéuticas que los contiene. WO02/38561, WO03/103663 y WO2005/068455 describen los inhibidores de PKC que comprenden una fracción de maleimida sustituida con ciertas estructuras y diferentes selectividades de las de la presente invención. La presente invención provee un compuesto de fórmula (I)
en donde R1 es un radical - (CH2) n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 o 8 en donde n es 0, 1 o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;
carboxi- alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo; 15 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C (O) NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido; alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NHalquilo C1-4; N (di-alquilo C1-4) 2; alquenilo C2-4; alquilo C1-4-carbamoilo;
o di (alquilo C1-4) 2-carbamoilo;
el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno; el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4; R es un radical de fórmula (a) o (d) ,
en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo (s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C16; mono (alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di (alquilo C1-4) 2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6
carbonilo;
C1-4-N (di- alquilo C1-4) 2 y o es 1, 2, 3 o 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; a condición de que i) cuando R sea un radical de fórmula (a) y R1 esté en la posición 7, el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la posición 5, 6 o 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; 15 ii) cuando R sea un radical de fórmula (b) o (c) , entonces R1 esté en la posición 7; iii) cuando R sea un radical de fórmula (d) , entonces R1 esté en la posición 7 y el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la posición 5 o 6;
o una sal, hidrato y/o solvato de este, así como a compuesto de la fórmula o una sal de este farmacéuticamente aceptable, respectivamente. En incluso otra modalidad de la invención, se provee un compuesto de fórmula (III) ,
en donde cada uno de e, e’ y e", independientemente, es -CH= o N,
cada W es un -C-Re, uno de e, e’ y e" es N y los otros dos son cada uno -CH=;
R1, R2, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son como se definen anteriormente;
R5 es hidrógeno o halógeno;
o un derivado de este hidrolizable fisiológicamente, una sal, hidrato y/o solvato de este. El halógeno puede ser F, Cl, Br o I, preferiblemente F, Cl o Br. Alquilo o alcoxi, como un grupo o presente en un grupo, puede ser lineal o ramificado. Cuando un alquilo o alcoxi es sustituido por ejemplo por OH, NH2 o un residuo heterocíclico, el sustituyente está
preferiblemente en la posición terminal de la cadena alquilo o alcoxi. Cuando alquilo o alcoxi, como un grupo o una fracción presente en un grupo, es sustituido por un halógeno, puede ser sustituido por 1 a 5 halógenos, por ejemplo CH2F, CHF2, CF3, CHF2-CH2-O- o CF3-CH2-O-. El halógeno está preferiblemente en el final de la cadena alquilo.
Cuando un sustituyente, por ejemplo Ra o Rb, Rc, Rd, comprende alcoxi C1-12 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno (Ra) o por uno o dos átomo (s) de oxígeno (Rb, Rc, Rd) , entonces el alcoxi C1-12 preferiblemente se termina en -O-CH3.
Cuando un sustituyente, por ejemplo R3 o R4, es alquenilo C2-4, el enlace doble puede estar en cualquier posición en la cadena alquilo, preferiblemente en la posición terminal de la cadena.
El cicloalquilo C4-8, por ejemplo como Ra, puede contener de 4 a 8 carbonos, preferiblemente de 5 a 7 carbonos, más preferiblemente 6 carbonos. Opcionalmente este se fusiona a otro anillo de cinco a ocho miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico.
Por residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra o formado por R3 y R4 junto con N al cual se unen, o por Ra y Rb junto con la cadena
a la cual ellos se unen para formar un anillo,
respectivamente, o como un sustituyente de alquilo o alcoxi se entiende un anillo heterocíclico de cinco a ocho, preferiblemente de cinco a seis, miembros saturado, insaturado o aromático que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionado de N, O y S. El residuo heterocíclico, por ejemplo como Ra se fusiona opcionalmente con otro anillo de cinco a ocho miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico, preferiblemente con un anillo de 6 miembros saturado, insaturado o cíclico aromático o heterocíclico, más preferiblemente con un anillo de 6 miembros cíclico aromático o heterocíclico. En el caso de que el residuo heterocíclico no sea un ciclo aromático y sea un sustituyente de una cadena alquilo, por ejemplo como Ra, entonces la cadena alquilo comprende al menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se une al primer átomo de carbono de la cadena alquilo.
En el caso que el residuo heterocíclico sea un sustituyente de una cadena alquilo, por ejemplo como Ra, puede ser unido a la cadena alquilo a través de ya sea un/el heteroátomo en el anillo, por ejemplo N, o a través de un átomo de carbono en el anillo. En el caso que el residuo heterocíclico sea un aromático no ciclo y sea un sustituyente de una cadena alcoxi, por ejemplo como cualquiera de Rb, Rc o Rd, y se une a la cadena alcoxi a través de un/el heteroátomo en el anillo (por ejemplo átomo de N) , entonces la cadena alcoxi contiene al menos 2 átomos de carbono y el residuo heterocíclico no se une al primer átomo de carbono de la cadena alcoxi.
De acuerdo con la invención, el residuo heterocíclico es opcionalmente sustituido, sobre uno o más átomos de carbono en el anillo y/o, por ejemplo en el caso del residuo heterocíclico formado por R3 y R4 y el átomo de N al que ellos se unen, sobre un heteroátomo en el anillo cuando esté presente.
Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de carbono en el anillo incluyen por ejemplo alquilo C1-6, por ejemplo CH3; cicloalquilo C3-6, por ejemplo ciclopropilo, además opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4;
en donde p es 1, 2 o 3, preferiblemente 1; CF3; halógeno; OH; NH2; -CH2-NH2; -CH2-OH; piperidin-1-il; o pirrolidinil.
Ejemplos de un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno en el anillo son por ejemplo alquilo C1-6; acil, por ejemplo R’x-CO en donde R’x es H, alquilo C1-6 o fenil opcionalmente sustituido por un alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o amino, por
ejemplo formil; cicloalquilo C3-6; cicloalquilo C3-6-alquilo C1-4; fenil; fenil-alquilo C1-4 por ejemplo bencil; un residuo heterocíclico, por ejemplo como se revela anteriormente, por ejemplo un residuo heterocíclico aromático que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno; o un residuo de fórmula 1
-R5-Z (1)
en donde R5 es alquileno C1-4 o alquileno C2-4 interrumpido por O y Z es OH, NH2, NH (alquilo C1-4) o N (alquilo C1-4) 2.
Cuando el sustituyente sobre un nitrógeno cíclico es un residuo heterocíclico, este puede ser un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado, insaturado o aromático que comprende 1 o 2 heteroátomos, preferiblemente seleccionado de N, O y S. Ejemplos incluyen por ejemplo 3- o 4-piridil, piperidil, por ejemplo piperidin-1-il, 3- o 4piperidil, homopiperidil, piperazinil, homopiperazinil, pirimidinil, morfolin-4-il, imidazolil, imidazolidinil, pirrolil o pirrolidinil.
Cuando Ra es un residuo heterocíclico, ejemplos apropiados de sustituyentes incluyen por ejemplo alquilo C1-4, preferiblemente sobre un átomo de carbono en el anillo.
Ejemplos apropiados de residuo heterocíclico incluyen piridil,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I)
en donde R1 es un radical - (CH2) n-NR3R4, localizado en las posiciones 6, 7 u 8 en donde n es 0, 1 o 2; y cada uno de R3 y R4, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6;
carboxi-alcoxi C1-6; alquenilo C2-4; o alquilo C1-6-carbonilo; 10 o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo heterocíclico; R2 es hidrógeno; halógeno; CF3; OH; CN; SH; NH2; NO2; -CHO; C (O) NH2; alquilo C1-4 opcionalmente sustituido;
alquiltio C1-4; alcoxi C1-4; alquilo C1-4-sulfóxido; alquilo C1-4-sulfona; NH-alquilo C1-4; N (di-alquilo C1-4) 2; alquenilo C2-4; alquilo C1-4-carbamoilo; o di (alquilo C1-4) 2 -carbamoilo; el anillo A contiene uno o dos átomos de nitrógeno;
el anillo B adicionalmente puede ser sustituido por un halógeno en la posición 4; R es un radical de fórmula (a) o (d) ,
en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C4-8 o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido;
cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo (s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C16; mono (alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di (alquilo C1-4) 2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6 carbonil;
cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4
cada uno de Rv y Rw, independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo 5 C1-4-N (di-alquilo C1-4) 2 y
o es 1, 2, 3 o 4; y Re es hidrógeno; halógeno; CF3; CN; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; a condición de que i) cuando R sea un radical de fórmula (a) y R1 esté en la posición 7, el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la
posición 5, 6 u 8, o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5 y 8; ii) cuando R sea un radical de fórmula (b) o (c) , entonces R1 esté en la posición 7; iii) cuando R sea un radical de fórmula (d) , entonces R1 esté en la posición 7 y el anillo A contenga un átomo de nitrógeno en la posición 5 o 6;
o una sal, hidrato y/o solvato de estos.
2. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde cada uno de e, e’ y e", independientemente, es -CH= o N,
cada W es un -C-Re, uno de e, e’ y e" es N y los otros dos son cada uno -CH=; 20 o W es -C-Re, cada uno de e y e’ es N, y e" es -CH=;
o una sal, hidrato y/o solvato de este.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de fórmula (a) ,
o una sal, hidrato y/o solvato de este.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en donde el anillo A comprende un átomo de nitrógeno en la posición 6 u 8;
cada uno de R3 y R4 independientemente, es hidrógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cicloalquilo C3-6; alquenilo C2-4; o carboxi-alcoxi C1-6; o R3 y R4 forman juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen un residuo 5 heterocíclico opcionalmente sustituido;
R2 es H; halógeno; o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
o una sal, hidrato y/o solvato de este.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde Ra es H; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y ya sea cada uno de Rb, Rc y Rd, independientemente, es H; halógeno; alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; alcoxi C1-15 opcionalmente interrumpido por uno o dos átomo (s) de oxígeno y opcionalmente sustituido; carbamoil-alcoxi C1-6; mono (alquilo C1-4) carbamoil-alcoxi C1-6; di (alquilo C1-4) 2carbamoil-alcoxi C1-6; carboxi-alcoxi C1-6; o alcoxi C1-6carbono; o cada uno de Rb, Rc y Rd es de fórmula - (CH2) o-NHRv en donde Rv es hidrógeno; alquilo C1-4 alcoxi C1-6, por ejemplo alquilo C1-4-OCH3; alquilo C1-4-NH-alquilo C1-4; o alquilo C1-4-N (di-alquilo C1-4) 2, por ejemplo alquilo C1-4
N (CH3) 2; y O es 1 o 2; y Re es H o alquilo C1-4; o cada uno de Rb, Rc y Rd es de fórmula O- (CH2) p-NRxRy, en donde cada uno de Rx y Ry, independientemente, es hidrógeno o alquilo C1-4; y p es 2, 3 o 4; y
Re es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6;
o Ra y Rb forman juntos con la cadena
a la cual ellos se unen, un residuo heterocíclico opcionalmente sustituido; y
cada uno de Rc, Rd y Re, independientemente, es hidrógeno; halógeno; alquilo C1-6; o alcoxi C1-6; o una sal, hidrato y/o solvato de este.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es de fórmula (d) .
o una sal de este farmacéuticamente aceptable, respectivamente.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico.
10. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 7, en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, y otro agente seleccionado de agentes inmunosupresivos, inmunomoduladores, anti-inflamatorios, quimioterapéutico, antiproliferativo y anti-diabético.
11. Un proceso para la producción del compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (I’)
en donde R es como se define en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula (I") R"-CH2 - CO - NH2 (I") 10 en donde R" es
en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1,
el anillo A puede contener uno o dos átomos de nitrógeno en las posiciones 5, 6 u 8, y
el anillo B puede ser sustituido por un halógeno en la posición meta vis-à-vis R2, con las condiciones (i) , (ii) , (iii) , (iv) y (v) tal como se definen en la reivindicación 1; y, cuando sea necesario, la conversión del compuesto de fórmula (I) resultante, obtenido en la forma libre a una forma de sal o viceversa, según sea apropiado.
12. Una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
en la forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, para utilizar como un producto farmacéutico para tratar o prevenir los trastornos o enfermedades mediadas por los linfocitos T y/o PKC, en un sujeto con necesidad de dicho tratamiento.
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