Derivados de isoxazol/o-piridina con eslabón etilo y etenilo como agonistas inversos del receptor GABA A alfa5.

Un compuesto de la fórmula I

en la que

L es -CH2-CH2- o -CH≥

CH-;

R1 es alquilo C1-C7 o arilo,

dicho alquilo C1-C7 puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entreel grupo formado por flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C7 y fluor-alcoxi C1-C7;

y dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre elgrupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C7, fluor-alquilo C1-C7, ciano-alquilo C1-C7, hidroxi-alquiloC1-C7, (alquilo C1-C7)-C(O)OH, (alquilo C1-C7)-C(O)O-alquilo C1-C7, (alquilo C1-C7)-CO-NH2, (alquilo C1-C7)-CON(H,alquilo C1-C7), (alquilo C1-C7)-CO-N(alquilo C1-C7)2, (alquilo C1-C7)-N(H,alquilo C1-C7), (alquilo C1-C7)-N(alquilo C1-C7)2, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, CO-alquilo C1-C7, COOH, COO-alquilo C1-C7, CONH2,CON(H,alquilo C1-C7), CON(alquilo C1-C7)2, NH2, N(H,alquilo C1-C7), N(alquilo C1-C7)2, alcoxi C1-C7, fluor-alcoxiC1-C7, SO2-alquilo C1-C7, SO2-NH2, SO2-N(H,alquilo C1-C7), SO2-N(alquilo C1-C7)2, cicloalquilo, feniloxi y fenilo;R2 es alquilo C1-C7 que puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independenciaentre el grupo formado por flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C7 y fluor-alcoxi C1-C7;

R3 es -O-R4 o N(R5,R6);

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

R6 es alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7 o heterociclilo;

o dichos R5 y R6 están unidos entre sí y con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar unheterociclilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de isoxazol/o-piridina con eslabón etilo y etenilo como agonistas inversos del receptor GABA A alfa5

La presente invención se refiere a nuevos derivados de isoxazol-piridina que tienen afinidad y selectividad para el receptor de GABA A α5, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridina derivados de la fórmula I

R1 N O

R2 N

R3O

I en la que R1, R2, R3 y L tienen los significados definidos a continuación y en las reivindicaciones.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores de GABA A, que pertenecen al grupo más amplio de canales iónicos controlados por ligandos y (2) los receptores de GABA B, que pertenecen al grupo de receptores unidos a la proteína G. El complejo de receptor de GABA A, que es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, se compone principalmente de las subunidades α, β y γ.

Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (α, ß y γ) para construir los receptores de GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores de GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodiazepina está situado entre las subunidades α y γ. Entre los receptores GABA A recombinantes, el α1ß2γ2 imita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos α2ß2γ2, α3ß2γ2 y

α5ß2γ2 se denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21, 101-108, 1993, que el agonista inverso ß-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el ß-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, 30 lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores de GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor de GABA A α5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1 y/o α2 y/o α3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A α5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1 y/o α2 y/o α3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el α5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABA A α5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores de GABA A α1, α2 y α3.

La WO 2007/039389 describe derivados de amida del ácido aril-isoxazol-4-carbonil-pirrol-2-carboxílico como agonistas inversos de GABA A α5.

Se ha publicado bibliografía técnica que establece un vínculo entre las subunidades GABA A α5 y el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de varias enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo Neuroscience Letts.

381, 108-13, 2005; Neuropsychobiology 43 (3) , 141-44, 2001; Amer. J. Med. Genetics 131B, 51-9, 2004; Autism 11 (2) , 135-47, 2007; Investigación Clínica 48, 529-41, 2007; Nature Neuroscience 10, 411-13, 2007; Neuroscience Letts. 433 22-7, 2008; y Cell 135, 549-60, 2008.

Los compuestos de la presente invención son con preferencia agonistas inversos del GABA A α5.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I, sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionados con el receptor del GABA A α5.

Los compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, como intensificadores cognitivos o para el tratamiento o la prevención de los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, los trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los déficits de memoria, la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos bipolares, el autismo, el síndrome de Down, la neurofibromatosis de tipo I, los trastornos del sueño, los trastornos del ritmo circadiano, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , la demencia causada por el SIDA, los trastornos psicóticos, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de pánico, el trastorno de la alucinación, los trastornos obsesivo/compulsivos, el trastorno de estrés agudo, las adicciones a las drogas, los trastornos locomotores, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la demencia de infarto múltiple, los trastornos del humor, la depresión, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, el dolor neuropático, la apoplejía y los trastornos de atención.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término “sustituido”, a menos que se defina específicamente de otro modo, indica que el grupo o resto especificado puede llevar 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. Si un grupo cualquiera puede llevar múltiples sustituyentes y se aporta un gran número de sustituyentes posibles, entonces los sustituyentes se eligen con independencia entre sí y no necesariamente serán el mismo. El término “sin sustituir” indica que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término “opcionalmente sustituido” indica que el grupo especificado está sin sustituir o sustituido por uno o más sustituyentes, elegidos con independencia entre el grupo de los sustituyentes posibles. Cuando se indica el número de sustituyentes, “uno o más” indica desde un sustituyente hasta el número máximo de sustituyentes posibles, es decir, la sustitución de un átomo de hidrógeno o la sustitución de todos los átomos de hidrógeno por sustituyentes. Son preferidos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se indique explícitamente otra cosa. Son especialmente preferidos 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.

El término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado, monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación son también grupos alquilo preferidos.

El término “alquilo inferior” indica un resto hidrocarburo, que puede ser lineal o ramificado, que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son el n-butilo, el isopropilo y el metilo.

El término “hidroxi-alquilo inferior” indica un grupo alquilo inferior ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo inferior se ha sustituido por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo inferior incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más grupos hidroxi, en especial por uno, dos o tres grupos hidroxi, con preferencia uno o dos grupos hidroxi, así como aquellos grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los grupos hidroxi-alquilo inferior preferidos están el 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1-hidroxi-metiletilo y 2-hidroxi-2-metil-propilo.

El término “ciano-alquilo inferior” indica un grupo alquilo inferior sustituido ya definido antes, en el que por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

en la que L es -CH2-CH2- o -CH=CH-; 5 R1 es alquilo C1-C7 o arilo,

dicho alquilo C1-C7 puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C7 y fluor-alcoxi C1-C7;

y dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-C7, fluor-alquilo C1-C7, ciano-alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7, (alquilo C1-C7) -C (O) OH, (alquilo C1-C7) -C (O) O-alquilo C1-C7, (alquilo C1-C7) -CO-NH2, (alquilo C1-C7) -CO- N (H, alquilo C1-C7) , (alquilo C1-C7) -CO-N (alquilo C1-C7) 2, (alquilo C1-C7) -N (H, alquilo C1-C7) , (alquilo C1-C7)

N (alquilo C1-C7) 2, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, CO-alquilo C1-C7, COOH, COO-alquilo C1-C7, CONH2, CON (H, alquilo C1-C7) , CON (alquilo C1-C7) 2, NH2, N (H, alquilo C1-C7) , N (alquilo C1-C7) 2, alcoxi C1-C7, fluor-alcoxi C1-C7, SO2-alquilo C1-C7, SO2-NH2, SO2-N (H, alquilo C1-C7) , SO2-N (alquilo C1-C7) 2, cicloalquilo, feniloxi y fenilo;

R2 es alquilo C1-C7 que puede estar opcionalmente sustituido por 1-4 sustituyentes elegidos con independencia20 entre el grupo formado por flúor, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C7 y fluor-alcoxi C1-C7;

R3

es -O-R4 o N (R5, R6) ;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C7; 25 R5 es hidrógeno o alquilo C1-C7;

R6 es alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7 o heterociclilo;

o dichos R5 y R6 están unidos entre sí y con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un 30 heterociclilo;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que L es -CH=CH-.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que L es –CH2-CH2-.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en los que R1 es arilo o alquilo C1-C7.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 4, en los que R2 es alquilo C1-C7.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 5, en los que R3 es N (R5, R6) .

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 6, en los que R4 es hidrógeno o metilo.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en los que R5 es hidrógeno.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en los que R6 es alquilo C1-C7, hidroxi-alquilo C1-C7 o heterociclilo.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por:

6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotinato de metilo, N-isopropil-6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotinamida, 6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- (tetra-hidro-piran-4-il) -nicotinamida, N- (2-hidroxi-etil) -6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotinamida, N- (2-hidroxi-1-metil-etil) -6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotinamida, ácido 6-[ (E) -2- (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotínico, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-nicotinato de metilo, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- (tetra-hidro-furan-3-il) -nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- (2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- (2-hidroxi-2-metil-propil) -nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- (tetra-hidro-piran-4-il) -nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- ( (R) -2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6-[ (E) -2- (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) -vinil]-N- ( (S) -2-hidroxi-1-metil-etil) -nicotinamida, 6-