Derivados de isoindolona como inhibidores de la quinasa MEK y métodos de utilización.
Compuesto de fórmula I:**Fórmula**
o una sal del mismo, en el que:
Z1 es CR1R1a ;
R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, CF3, CHF2, CN u ORA;
o R1 y R1a junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-5 miembros;
o R1 y R1a juntos son (≥O) o (≥CRARA);
Z2 es CR2 ;
R2 es H, alquilo C1-C3, halógeno, CF3, CHF2, CN, ORA o NRARA;
cada RA es independientemente H o alquilo C1-C3;
Z3 es CR3 ;
R3 se selecciona entre H, halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR14R15)nC(≥Y')R11, -(CR14R15)nC(≥Y')OR11,
-(CR14R15)nC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR11R12, -(CR14R15)nOR11, -(CR14R15)nSR11, -(CR14R15)nNR12C(≥Y')R11,
-(CR14R15)nNR12C(≥Y')OR11, -(CR14R15)nNR13C(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nNR12SO2R11, -(CR14R15)nOC(≥Y')R11,
-(CR14R15)nOC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nOC(≥Y')NR11R12, -(CR14R15)nOS(O)2(OR11),
-(CR14R15)nOP(≥Y')(OR11)(OR12), -(CR14R15)nOP(OR11)(OR12), -(CR14R15)nS(O)R11, -(CR14R15)nS(O)2R11,
-(CR14R15)nS(O)2NR11R12, -(CR14R15)nS(O)(OR11), -(CR14R15)nS(O)2(OR11), -(CR14R15)nSC(≥Y')R11,
-(CR14R15)nSC(≥Y')OR11, -(CR14R15)nSC(≥Y')NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8,
carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo;
R4 es H;
Y es W-C(O)-;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/049449.
Solicitante: GENENTECH, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 1 DNA WAY SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080-4990 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: PRICE, STEPHEN, JACKSON, PHILIP, GANCIA, EMANUELA, HEALD,Robert Andrew.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4035 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Isoindoles, p. ej. ftalimida.
- A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D209/44 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Isoindoles; Isoindoles hidrogenados.
PDF original: ES-2426096_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de isoindolona como inhibidores de la quinasa MEK y métodos de utilización.
La presente invención se refiere a isoindolonas con actividad anticancerosa y, más específicamente, con actividad inhibidora de quinasa MEK. La presente invención proporciona composiciones y su utilización en métodos de tratamiento de trastornos hiperproliferativos o tratamiento de enfermedades inflamatorias en un mamífero.
En la búsqueda por entender cómo Ras transmite las señales de crecimiento extracelulares, ha surgido el mecanismo de la MAP (proteína activada por mitógeno) quinasa (MAPK) como ruta principal entre la Ras unida a membrana y el núcleo. El mecanismos de la MAPK comprende una cascada de fosforilaciones que implican tres quinasas claves, concretamente Raf, MEK (MAP quinasa) y ERK (MAP quinasa) . La Ras unida a GTP activa da lugar a la activación y la fosforilación indirecta de Raf quinasa. A continuación, la Raf fosforila MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431) . La MEK activada entonces fosforila únicamente sus sustratos conocidos, las MAP quinasas, ERK1 y
2. La fosforilación de ERK por MEK tiene lugar en Y204 y T202 para ERK1 y Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 200I, 332, 41, 7-431) . La ERK fosforilada dimeriza y a continuación se transloca al núcleo donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615) . En el núcleo, la ERK está implicada en varias funciones celulares importantes, incluyendo, pero sin limitación, el transporte nuclear, la transducción de señales, la reparación de ADN, el ensamblaje y translocación de nucleosoma y el procesamiento y traducción de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354) . En general, el tratamiento de células con factores de crecimiento conduce a la activación de ERK1 y 2 lo cual da lugar a la proliferación y, en algunos casos, la diferenciación (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139) .
Existen importantes evidencias de que las mutaciones genéticas y/o la sobreexpresión de proteína quinasas en el mecanismo de la MAP quinasa conducen a una proliferación celular incontrolada y, finalmente, a la formación de tumores, en enfermedades proliferativas. Por ejemplo, algunos cánceres contienen mutaciones que dan lugar a una activación continua de este mecanismo debido a la producción continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivación del complejo Ras unido a GTP activado, dando lugar de nuevo a la activación del mecanismo de la MAP quinasa. Las formas oncogénicas mutadas de Ras se encuentran en el 50% de los cánceres de colon y en más del 90% de los cánceres pancreáticos, así en como muchos otros tipos de cánceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837) . Recientemente, se han identificado mutaciones en bRaf en más del 60% de melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954) . Estas mutaciones en bRaf dan lugar a una cascada de MAP quinasa constitutivamente activa. Los estudios de muestras de tumores y líneas celulares primarias han mostrado un mecanismo de MAP quinasa constitutivo o la sobreactivación del mismo en los cánceres de páncreas, colon, pulmón, ovario, y riñón. (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822) .
La MEK ha surgido como una diana terapéutica atractiva en el mecanismo en cascada de la MAP quinasa. La MEK, corriente abajo de Ras y Raf en la cascada, es altamente específica para la fosforilación de MAP quinasa; de hecho, los únicos sustratos conocidos para la fosforilación de MEK son la MAP quinasa, ERK y 2. Se ha observado en varios estudios que la inhibición de MEK presenta potenciales ventajas terapéutica. Por ejemplo, se ha observado que inhibidores de MEK de molécula pequeña inhiben el crecimiento de tumores humanos en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7) , 810-816) ; Trachet et al., AACR Apr. 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2.sup.nd International Conference of Protein Kinases, Sep. 9-10, 2002) , bloquean la alodinia estática en animales (WO 01/05390 publicada el 25 de enero, 2001) e inhiben el crecimiento de células de leucemia mieloide agua (Milella et al., J Clin. Invest 2001, 108 (6) , 851-859) .
También se han descrito varios inhibidores de MEK de molécula pequeña en, por ejemplo, WO02/06213, WO 03/077855, WO03/077914, WO2005/051300 y US2006/0030610. Aún existe la necesidad de nuevos inhibidores de MEK como agentes terapéuticos eficaces y seguros para tratar un conjunto de estados patológicos proliferativos, tales como condiciones relacionadas con la hiperactividad de MEK, así como enfermedades moduladas por la cascada de MEK.
La presente invención se refiere en general a isoindolonas de fórmula I (y/o solvatos, hidratos y/o sales de las mismas) con actividad anticancerígena y/o antiinflamatoria, y más específicamente con actividad inhibidora de quinasa MEK. Ciertos trastornos hiperproliferativos e inflamatorios se caracterizan por la modulación de la función de quinasa MEK, por ejemplo, mediante mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención y composiciones de los mismos son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, tales como cáncer y/o enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide.
o una sal de los mismos, en los que: Z1 es CR1R1a ; R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, CF3, CHF2, CN u ORA;
R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre:
cada R11’ es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6l) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) , y -N (alquilo C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;
R14
y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; W’ es en el que es X2 es O, S, o NR9; R7 se selecciona entre H, halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y’) R11, - (CR14R15) nC (=Y’) OR11, - (CR14R15) nC (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y’) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y’) OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) nNR12SO2R11,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I:
o una sal del mismo, en el que:
Z1 es CR1R1a ; R1 y R1a se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C3, CF3, CHF2, CN u ORA;
R5 es H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona entre:
cada R11’ es independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo,
o R11 y R12 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado, insaturado o aromático de 3-8 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N, donde cada anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6l) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) , y -N (alquilo C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;
R14
y R15 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; W’ es en el que es X2 es O, S, o NR9; R7 se selecciona entre H, halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, - (CR14R15) nC (=Y’) R11, - (CR14R15) nC (=Y’) OR11, - (CR14R15) nC (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) nNR11R12, - (CR14R15) nOR11, - (CR14R15) nSR11, - (CR14R15) nNR12C (=Y’) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y’) OR11, - (CR14R15) nNR13C (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) nNR12SO2R11, - (CR14R15) nOC (=Y’) R11, - (CR14R15) nOC (=Y’) OR11, - (CR14R15) nOC (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) nOP (=Y’) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, - (CR14R15) nS (O) 2NR11R12, - (CR14R15) nS (O) (OR11) , - (CR14R15) nS (O) 2 (OR11) , - (CR14R15) nSC (=Y’) R11, - (CR14R15) nSC (=Y’) OR11, - (CR14R15) nSC (=Y’) NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R8 se selecciona entre alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; R9 se selecciona entre H, - (CR14R15) nC (=Y’) R11, - (CR14R15) nC (=Y’) OR11, - (CR14R15) nC (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) qNR11R12, - (CR14R15) qOR11, - (CR14R15) qSR11, - (CR14R15) qNR12C (=Y’) R11, - (CR14R15) qNR12C (=Y’) OR11, - (CR14R15) qNR13C (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) qNR12SO2R11, - (CR14R15) qOC (=Y’) R11, - (CR14R15) qOC (=Y’) OR11, - (CR14R15) qOC (=Y’) NR11R12, - (CR14R15) qOS (O) 2 (OR11) , (CR14R15) qOP (=Y’) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) qOP (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nS (O) R11, - (CR14R15) nS (O) 2R11, - (CR14R15) n S (O) 2NR11R12, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R10 es H, alquilo C1-C6 o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, o - (CR19R20) n-SR16; R6’ es H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, CF3, -OCF3, -NO2, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, o - (CR19R20) n-SR16; siempre que R6 y R6’ no sean ambos H a la vez; p es 0, 1, 2 ó 3; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 2 ó 3; en el que cada uno de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R3, R4, R5, R6, R6’, R7, R8, R9, R10, R11, R11’, R12, R13, R14, y R15 está opcionalmente de manera independiente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente entre halógeno, CN, CF3, -OCF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo C1-C6) , - (CR19R20) nC (=Y’) R16, - (CR19R20) nC (=Y’) OR16, - (CR19R20) nC (=Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) nSR16, - (CR19R20) nNR16C (=Y’) R17, - (CR19R20) nNR16C (=Y’) OR17, - (CR19R20) nNR18C (=Y’) NR16R17, - (CR19R20) nNR17SO2R16, - (CR19R20) nOC (=Y’) R16, - (CR19R20) nOC (=Y’) OR16, - (CR19R20) nOC (=Y’) NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nOP (=Y’) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (O) (OR16) , - (CR19R20) nS (O) 2 (OR16) , - (CR19R20) nSC (=Y’) R16, - (CR19R20) nSC (=Y’) OR16, - (CR19R20) nSC (=Y’) NR16R17, y R21; cada uno de R16, R17 y R18 s independientemente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en el que dicho alquilo, alquenilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo,
sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2, -OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) , y -N (alquilo C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;
R19
y R20 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-C12, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo,
- (CH2) n-heterociclilo, y - (CH2) n-heteroarilo;
R21 es alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, en el que cada miembro de R21 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, oxo,
CN, -OCF3, CF3, -NO2, alquilo C1-C6, -OH, -SH, -O (alquilo C1-C6) , -S (alquilo C1-C6) , -NH2, -NH (alquilo C1-C6) ,
-N (alquilo C1-C6) 2, -SO2 (alquilo C1-C6) , -CO2H, -CO2 (alquilo C1-C6) , -C (O) NH2, -C (O) NH (alquilo C1-C6) ,
-C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) (alquilo C1-C6) , -NHC (O) (alquilo C1-C6) , -NHSO2 (alquilo C1-C6) ,
-N (alquilo C1-C6) SO2 (alquilo C1-C6) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C6) , -SO2N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) NH2,
-OC (O) NH (alquilo C1-C6) , -OC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -OC (O) O (alquilo C1-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C6) ,
-NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -N (alquilo C1-C6) C (O) NH (alquilo C1-C6) , -N (alquilo C1-C6) C (O) N (alquilo C1-C6) 2,
-NHC (O) NH (alquilo C1-C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6) 2, -NHC (O) O (alquilo C1-C6) , y -N (alquilo
C1-C6) C (O) O (alquilo C1-C6) ;
cada Y’ es independientemente O, NR22, o S; y
R22 es H o alquilo C1-C12.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 y R1a se seleccionan de un grupo que consiste en H y metilo.
3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 y R1a junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 miembros.
4. Compuesto, según la reivindicación 2 ó 3, en el que R2 es H, metilo, CF3, Cl, o F.
5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R3 es H, -OCF3, -OMe, -OCHF2, F, o Cl.
6. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R6 se selecciona entre halógeno, alquinilo C2-C3, carbociclilo C3-C4, o -SR16, en el que R16 es alquilo C1-C2.
7. Compuesto, según la reivindicación 6, en el que R6 se selecciona entre I, Br, -SMe, carbociclilo C3 o alquinilo C2.
8. Compuesto, según la reivindicación 6, en el que R6’ se selecciona entre H, halógeno o alquilo C1-C3.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que R6’ se selecciona entre F o Cl.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un portador farmacéuticamente aceptable.
11. Composición farmacéutica, según la reivindicación 10, que comprende además un agente quimioterapéutico adicional y/o que comprende además un agente antiinflamatorio adicional.
12. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para utilizar en terapia.
13. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composición según la reivindicación 10 u 11, para utilizar en un método de tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero.
14. Compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una composición según la reivindicación 10 u 11, para utilizar en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un mamífero.
15. Composición para utilizar en un método de tratamiento, según la reivindicación 13 ó 14, que comprende además administrar a dicho mamífero dicho agente adicional de forma secuencial o consecutiva.
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