Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas.

Compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero,

un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

Derivados de indolidona para el tratamiento o la prevención de enfermedades fibróticas La presente invención se refiere a un nuevo uso de una indolinona de fórmula general

R3

R4

CN

R5

X (I) ,

R2 R1

sustituida en la posición 6, a un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 10 misma, particularmente a una sal fisiológicamente aceptable.

ANTECEDENTES

Compuestos de la fórmula general I anterior, los tautómeros, los diastereoisómeros, los enantiómeros, sus mezclas y sus sales, particularmente sus sales fisiológicamente aceptables, han sido descritos en los documentos WO 01/27081 y WO 04/13099 por tener valiosas propiedades farmacológicas, en particular un efecto inhibidor sobre diversas quinasas, en especial tirosina quinasas receptoras, tales como VEGFR2, PDGFR , PDGFR , FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como complejos de CDKs (Cyclin Dependent Kinases - quinasas dependientes de ciclina) , tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y a ciclina viral (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3) , 1984-1991 (1997) ) , y sobre la proliferación de células humanas cultivadas, en particular células endoteliales, p. ej. en la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, en particular células tumorales.

Sin embargo, ninguno de estos compuestos ha sido descrito por su uso en el tratamiento o la prevención de las enfermedades fibróticas a las que se alude en la presente invención.

La remodelación es una respuesta normal a la lesión y a la inflamación del tejido que se observa en muchos tejidos por todo el cuerpo. Después de la resolución de la inflamación y de la reparación del daño del tejido, éste vuelve 30 generalmente a su estado original. Una reparación excesiva e incontrolada del tejido o el fracaso en detener la remodelación cuando ya no se requiere conduce a un estado conocido como fibrosis. La fibrosis se caracteriza por una deposición excesiva de componentes de la matriz extracelular y un crecimiento excesivo de fibroblastos. La fibrosis puede producirse en todos los tejidos, pero especialmente prevalece en órganos con una exposición frequente a ataques químicos y biológicos, incluidos los pulmones, la piel, el tracto digestivo, los riñones y el hígado 35 (Eddy, 1996, J Am Soc Nephrol, 7 (12) :2495-503; Dacic et al., 2003, Am J Respir Cell Mol Biol, 29S: págs. 5-9; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8) :583-94) . A menudo, la fibrosis compromete gravemente la o las funciones normales del órgano y muchas enfermedades fibróticas, de hecho, amenazan la vida o la desfiguran seriamente, tales como fibrosis pulmonar idiopática (FPI) , cirrosis hepática, escleroderma, o fibrosis renal. Las opciones de tratamiento para estas enfermedades están a menudo limitadas al trasplante de órganos, un proceso arriesgado y

costoso.

Una amplia gama de bibliografía implica a las familias de factores de crecimiento factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF - siglas en inglés) , factor de crecimiento de fibroblastos (FGF - siglas en inglés) , factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF - siglas en inglés) , factor de crecimiento epidermal (EGF - siglas en inglés) y

del factor de crecimiento beta transformante (TGFb - siglas en inglés) en la inducción o persistencia de la fibrosis (Levitzki, Cytokine Growth Factor Rev, 2004, 15 (4) :229-35; Strutz et al., Kidney Intl, 2000, 57:1521-38; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155 (1) :213-221; Broekelmann et al., 1991, Proc Nat Acad Sci, 88:6642-6; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8) :583-94) .

Miembros de la familia de PDGF, EGF y FGF son potentes mitógenos para las células mesenquimales, tales como células del músculo liso, miofibroblastos y fibroblastos (Benito et al., 1993, Growth Regul 3 (3) :172-9; Simm et al, 1998, Basic Res Cardiol, 93 (S3) :40-3; Klagsburn, Prog Growth Factor Res, 1989, 1 (4) :207-35; Kirkland et al., 1998, J Am Soc Nephrol, 9 (8) :1464-73) , las propias células que suplantan al tejido normal en la fibrosis y que se piensa que juegan un papel en la remodelación del tejido (Abboud, 1995, Annu Rev Physiol., 57:297-309; Jinnin et al., 2004, J Cell Physiol, en línea; Martinet et al., 1996, Arch Toxicol 18:127-39; Desmouliere, Cell Biology International, 1995, 19:471-6; Jelaska et al., Springer Semin Immunopathol, 2000, 21:385-95) .

La inhibición de PDGF atenúa tanto la fibrosis hepática como la fibrosis pulmonar en modelos experimentales, sugiriendo que la fibrosis en diferentes órganos puede tener un origen común (Borkham-Kamphorst et al., 2004, Biochem Biophys Res Commun; Rice et al., 1999, Amer J Pathol, 155 (1) :213-221) . En este modelo de fibrosis pulmonar era también activo un inhibidor de la quinasa del receptor de EGF. Una sobre-expresión triple de un miembro de la familia de EGF, HB-EGF, en islotes del páncreas de ratones era suficiente para determinar el desarrollo de la fibrosis tanto en los compartimientos exocrino como endocrino (Means et al., 2003, Gastroenterology, 124 (4) :1020-36) .

De manera similar, ratones deficientes en FGF1/FGF2 muestran una fibrosis hepática drásticamente reducida tras exposición crónica a tetracloruro de carbono (CCl4) (Yu et al., 2003, Am J Pathol, 163 (4) :1653-62) . La expresión de FGF se incrementa en la fibrosis intersticial renal humana en donde se correlaciona fuertemente con la cicatrización intersticial (Strutz et al., 2000, Kidney Intl, 57:1521-38) , así como en un modelo de fibrosis pulmonar experimental (Barrios et al., 1997, Am J Physiol, 273 (2 Pt 1) :L451-8) , prestando de nuevo crédito a la idea de que la fibrosis en diversos tejidos tiene una base común.

Además, se han observado niveles elevados de VEGF en varios estudios en personas con asma (Hoshino et al., 2001, J Allergy Clin Immunol 107:1034-39; Hoshino et al. , 2001, J Allergy Clin Immunol 107:295-301; Kanazawa et al. , 2002, Thorax 57:885-8; Asai et al., J Allergy Clin Immunol 110:571-5, 2002; Kanazawa et al., 2004, Am J Respir Crit Care Med, 169:1125-30) . La expresión inducible de VEGF en un modelo de ratón transgénico induce un fenotipo similar al asma, edema, angiogénesis e hiperplasia del músculo liso (Lee et al., 2004, Nature Med 10:10951103) .

Finalmente, el TGFb estimula la producción de proteínas de la matriz extracelular, incluidas fibronectina y colágenos y se piensa que juega un papel importante en la fibrosis en muchos tejidos (Leask et al., 2004, FASEB J 18 (7) :81627; Bartram et al., 2004, Chest 125 (2) :754-65; Strutz et al., 2003, Springer Semin Immunopathol, 24:459-76; Wynn, 2004, Nat Rev Immunol, 4 (8) :583-94) . Inhibidores de la producción de TGFb y vías de señalización son activos en un cierto número de modelos de animales con fibrosis (Wang et al., 2002, Exp Lung Res, 28:405-17; Laping, 2003, Curr Opin Pharmacol, 3 (2) :204-8) .

Como se ha sintetizado antes, varios factores de crecimiento están suprarregulados en la fibrosis y la inhibición de un solo factor parece reducir la gravedad de la fibrosis en los modelos de fibrosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Sorprendentemente, los autores de la invención encontraron que un compuesto específico de la fórmula general I anterior es eficaz para el tratamiento o la prevención de una enfermedad fibrótica específica.

Así, la presente invención se refiere al compuesto 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona (compuesto (u) ) o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

La presente invención también se refiere a la sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metilpiperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

El compuesto anterior (u) , sus tautómeros, sus estereoisómeros o sus sales fisiológicamente aceptables, así como su procedimiento de producción han sido descritos en el documento WO 01/27081.

Ejemplo A B R6: Fórmula Espectro de masas punto de fusión [°C] Valor de Rf*

(u) H H N Me O N N Me C31H33N5O4 540 [M+H]+ 250-252 0, 60 (B)

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

Los siguientes resultados experimentales ilustran la presente invención sin representar una limitación de su 5 alcance.

Ejemplo B1:... [Seguir leyendo]

1. Compuesto 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metileno]-6metoxicarbonil-2-indolinona o un tautómero, un diastereoisómero, un enantiómero, sus mezclas o una sal de la 5 misma, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática.

2. Sal monoetanosulfonato del compuesto 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) anilino) -1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, para uso en la prevención o el tratamiento de fibrosis pulmonar idiopática de acuerdo con la reivindicación 1.