Derivados de imidazopiridinas que inhiben la secreción de ácido gástrico.

Una imidazo[1,2-a]piridina sustituida de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables **Fórmula**

en las que R es -CH2COOH o -COOH

Derivados de imidazopiridinas que inhiben la secreción de ácido gástrico.

Área técnica La presente invención se refiere a nuevos derivados de imidazopiridina y sus sales farmacéuticamente aceptables que inhiben exógena o endógenamente la secreción estimulada de ácido gástrico. Dichos compuestos son útiles en la prevención y el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En otros aspectos, la invención se refiere particularmente a imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas y sus sales farmacéuticamente aceptables, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos como principios activos, y al uso de dichos compuestos en la fabricación de medicamentos destinados al uso médico indicado antes.

Estado actual de la tecnología Las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas, útiles en el tratamiento de úlceras pépticas, se conocen a partir de EP0033094, US4450164, EP0204285, US4725601, WO99/55706, WO99/55705, WO03/018582 y WO2006/100119, y de publicaciones por J. J. Kaminski et al. en el Journal of Medicinal Chemistr y vol. 28, 876-892, 1985 y vol. 34, 533-541, 1991.

Sachs et al. en Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. vol. 35, 277-305, 1995 presentan una revisión de la farmacología para la bomba de ácido gástrico (la H+-K+-ATPasa) .

Resumen de la invención En la actualidad se encontraron nuevas imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas, útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, particularmente en el tratamiento de úlceras pépticas. Dichas imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas tienen varias propiedades ventajosas, como inicio rápido, alta potencia in vivo y/o larga duración de acción, alta solubilidad y alta velocidad de disolución. Debido a su carácter zwitteriónico estos compuestos forman sales solubles tanto en soluciones ácidas como alcalinas.

Divulgación de la invención Se ha encontrado sorprendentemente que nuevas imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula general I son especialmente eficaces como inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Particularmente, la presente invención se refiere a imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula general I en las que el sustituyente R es -CH2COOH o -COOH, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Dependiendo de las condiciones del proceso, las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de acuerdo con la fórmula I se obtienen en forma neutra o de sal. Tanto las formas neutras como las formas salinas de estos compuestos están comprendidas por el alcance de la presente invención.

Proceso La presente invención también proporciona un proceso para la fabricación de las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula I.

El proceso para la fabricación de imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula I se describe en detalle a continuación.

El material de partida 2, 3-dimetil-8- (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo-[1, 2-a]piridin-6-carboxamida de fórmula II se puede obtener usando cualquier método adecuado, conocido en el área, por ejemplo de según el proceso dado a conocer en WO02/20523, donde

a) Se deja reaccionar cloruro de 6-cloro-5-nitronicotinoilo de fórmula III comercialmente disponible con un alcohol de fórmula R1-OH en el que R1 es un grupo alquilo como metilo, etilo, isopropilo, etc., para dar el éster correspondiente de la fórmula IV siguiente.

La reacción se lleva a cabo típicamente en condiciones estándar. b) El compuesto de fórmula IV se deja reaccionar con amoniaco para dar el compuesto de fórmula V siguiente

en el que R1 es un grupo alquilo como metilo, etilo, isopropilo, etc. La reacción se lleva a cabo típicamente en condiciones estándar.

c) El compuesto de fórmula V se hidrogena por ejemplo mediante el uso de gas de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación como Pd/C para dar un compuesto de fórmula VI

en el que R1 es un grupo alquilo como metilo, etilo, isopropilo, etc. La reacción se lleva a cabo típicamente en condiciones estándar, en un solvente inerte.

d) Se prepara el compuesto imidazo[1, 2]piridina de fórmula VII en el que R1 es un grupo alquilo como metilo, etilo, isopropilo, etc., dejando que el compuesto de fórmula VI reaccione con 3-cloro-2-butanona o 3-bromo-2butanona en condiciones estándar, en un solvente inerte como acetona, acetonitrilo, ciclohexanona y dimetilformamida, etc., opcionalmente en presencia de una base.

e) El compuesto imidazo[1, 2]piridina de fórmula VII se deja reaccionar entonces con un compuesto de fórmula VIII

en el que X es bromo (Br) o cloro (Cl) para dar un compuesto de fórmula IX en el que R1 es un grupo alquilo como metilo, etilo, isopropilo, etc. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente inerte como acetona, acetonitrilo, dimetoxietano, etanol o dimetilformamida, opcionalmente en presencia de una base como carbonato de potasio, carbonato de sodio o una amina orgánica como trietilamina.

f) El compuesto de fórmula IX se deja reaccionar con etanolamina para dar el material de partida 2, 3-dimetil-8 (2, 6-dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo[1, 2-a]piridinin-6-carboxamida de fórmula II. La reacción se lleva a cabo típicamente calentando los reactantes en etanolamina pura o en uno o más solventes como metanol o etanol a temperatura elevada, como de 40 a 80 °C. La reacción es catalizada por sales de cianuro y bases fuertes, como metóxido de sodio, etóxido de potasio y 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (DBU) .

El proceso de acuerdo con la invención para fabricar imidazo[1, 2 -a]piridinas sustituidas de fórmula I en las que R es -CH2COOH o -COOH, comprende los pasos siguientes donde el material de partida 2, 3-dimetil-8- (2, 6dimetilbencilamino) -N-hidroxietil-imidazo[1, 2-a]piridin-6-carboxamida, se deja reaccionar con 1 a 4 eq. de un anhídrido elegido entre anhídrido glutárico y anhídrido succínico, para dar el compuesto deseado de fórmula I. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada calentando los reactantes en un solvente inerte o una mezcla de éstos. Los solventes inertes adecuados son por ejemplo DMF (dimetilformamida) , DMA (dimetilacetamida) , NMP (Nmetilpirrolidona) , THF (tetrahidrofurano) , cetonas cíclicas como ciclohexanona y cetonas alicíclicas como acetona y metil etil cetona. La temperatura de reacción adecuada varía entre 40 y 130 °C, preferentemente entre 60 y 120 °C. La presión puede variar desde la presión atmosférica hasta 5 x 102 KPa. Después de la reacción el producto se aísla por ejemplo mediante cristalización de la mezcla de reacción o precipitación utilizando un solvente adecuado como acetona.

Dependiendo de las condiciones del proceso, las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de acuerdo con la fórmula I se obtienen en forma neutra o de sal. Debido a la naturaleza zwitteriónica, el compuesto de fórmula I está en forma de catión cargado positivamente a pH ≤ 4, como la sal de clorhidrato, a pH >8 está en forma de anión cargado negativamente, como anión carboxilato, mientras que al pH que varía aproximadamente entre 5 y 7 puede existir la forma neutra del compuesto porque el punto dieléctrico del compuesto se puede encontrar alrededor del rango de pH de 5 a 7.

En la preparación de sales de imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula I, particularmente sales de adición de ácido, se utilizan preferentemente ácidos capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos adecuados son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácidos sulfónicos, como ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido toluenosufónico y ácido naftalenosulfónico.

En la preparación de sales alcalinas, como las sales de sodio, potasio calcio y magnesio, se utilizan preferentemente bases capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables. Esas sales se pueden preparar mediante el uso de bases como hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, hidróxido de magnesio y acetato de magnesio.

Uso médico En otro aspecto, la invención se refiere al uso de las imidazo[1, 2 -a]piridinas sustituidas de fórmula I en terapia. En particular, la invención estipula el uso de las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico y para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, particularmente úlceras pépticas.

Se reveló que las imidazo[1, 2-a]piridinas sustituidas de acuerdo con la invención tienen un importante efecto terapéutico.... [Seguir leyendo]

1. Una imidazo[1, 2-a]piridina sustituida de fórmula general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en las que R es -CH2COOH o -COOH.

2. Una imidazo[1, 2-a]piridina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque el compuesto de fórmula I es ácido 5-{2-[ ({8-[ (2, 6-dimetilbencil) amino]-2, 3-dimetilimidazo[1, 2-a]piridin-6-il}carbonil) amino]etoxi}-5-oxopentanoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una imidazo[1, 2-a]piridina sustituida de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque el compuesto de fórmula I es ácido 4-{2-[ ({8-