Derivados de hidroximetil-isoxazol como moduladores de GABA A.

Compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo C1-C7, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo C1-C7 opcionalmente puede encontrarsesustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo queconsiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-C7, y en el que arilo y heteroarilo opcionalmentepueden encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente deentre el grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido conhalógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C7-C(O)OH, alquilo C1-C7-C(O)O-alquiloC1-C7, alquilo C1-C7-CO-NH2, alquilo C1-C7-CO-N(H,alquilo C1-C7), alquilo C1-C7-CO-N(alquilo C1-C7)2, alquilo C1-C7,-N(H,alquilo C1-C7), alquilo C1-C7,-N(alquilo C1-C7)2, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7,CO-alquilo C1-C7, COOH, COO-alquilo C1-C7, CONH2, CON(H,alquilo C1-C7), CON(alquilo C1-C7)2,cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, NH2, N(H,alquilo C1-C7), N(alquilo C1-C7)2, hidroxi,alcoxi C1-C7, feniloxi, SO2-alquilo C1-C7, SO2-NH2, SO2-N(H,alquilo C1-C7) y SO2-N(alquilo C1-C7)2,R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7,

R3 es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi,cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo C1-C7, heteroarilo, heteroarilo sustituido con alquilo C1-C7, (CH2)n-O-alquilo C1-C7 o NR4R520 ,o en el que R2 y R3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman unheterociclilo,

n es 1 ó 2,

R4, R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C7, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de Hidroxi-Metil isoxazol como moduladores de GABA A.

La presente invención se refiere a derivados hidroximetil-isoxazol que presentan afinidad y selectividad para el receptor GABA A α5, a su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y a su utilización como medicamentos.

En particular, la presente invención se refiere a derivados hidroximetil-isoxazol de fórmula I:

en la que R1, R2 y R3 son tal como se indica posteriormente y en las reivindicaciones.

Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, el ácido γ-aminobutírico (GABA) , se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos dependientes de ligando, y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores ligados a proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero de proteína heteropentamérica unida a membrana, está compuesto principalmente de subunidades α, β y γ.

En la actualidad se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades del receptor GABA A. Resultan necesarios tres tipos de subunidades (α, β y γ) para la construcción de receptores GABA A recombinantes que imiten más estrechamente las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de mamífero. Existe evidencia sólida de que el sitio de unión de las benzodiazepinas se encuentra entre las subunidades á y ã. De entre los receptores GABA A recombinantes, α1β2γ2 imita muchos efectos de los subtipos BzR tipo I clásicos, mientras que los canales iónicos α2β2γ2, α3β2γ2 y α5β2γ2

se denominan BzR de tipo II.

Ha sido demostrado por McNamara y Skelton, Psychobiology 21:101-108, 1993, que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina β-CCM potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, β-CCM y otros agonistas inversos convencionales del receptor de benzodiazepina son proconvulsivos o convulsivos, lo que impide su utilziación como agentes potenciadores de la cognición en el ser humano. Además, estos compuestos 25 son no selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o total de receptor GABA A α5, que se encuentra relativamente libre de actividad en los sitios de unión de receptor GABA A α1 y/o α2 y/o α3, puede utilizarse para proporcionar un medicamento que resulte útil para potenciar la cognición con una actividad proconvulsiva reducida o nula. También resulta posible utilizar agonistas inversos de GABA A α5 que no se encuentre libres de actividad en los sitios de unión de los receptores GABA A α1 y/o α2 y/o α3 pero que sea funcionalmente selectivo para las subunidades que contienen α5. Sin embargo, resultan preferentes los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades α5 de GABA A y que se encuentran relativamente libres de actividad en los sitios de unión de los receptores GABA A α1, α2 y α3.

Se ha publicado literatura que establece una relación entre las subunidades α5 de GABA A y el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, por ejemplo Neuroscience Letts. 381:108-13, 2005;

Neuropsychobiology 43 (3) :141-44, 2001; Amer. J. Med. Genetics 131B:51-9, 2004; Autism 11 (2) : 135-47, 2007; Investigación Clínica 48:529-41, 2007; Nature Neuroscience 10:411-13, 2007; Neuroscience Letts. 433:22-7, 2008; y Cell 135:549-60, 2008.

Los objetivos de la presente invención son compuestos de fórmula I y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos anteriormente indicados, medicamentos que contienen los mismos y su preparación, así como la utilización de los compuestos anteriormente indicados en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor α5 de GABA A. Los compuestos de la presente invención preferentemente son agonistas inversos de GABA A α5.

Los compuestos de la presente invención y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o la 45 prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits

de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por el abuso de sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo/compulsivo, trastorno de estrés agudo, adicciones farmacológicas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia multiinfarto, trastornos del humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de la atención.

A menos que se indique lo contrario, se proporcionan las definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la presente invención.

Las definiciones siguientes de los términos generales resultan aplicables con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

La nomenclatura utilizada en la presente solicitud se basa en AutoNomTM2000, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en la presente invención se prepararon utilizando el programa ISISTM/Draw, versión 2.5. Cualquier valencia abierta que aparezca en un átomo de carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras de la presente invención indica la presencia de un átomo de hidrógeno.

El término “sustituido”, a menos que se indique específicamente lo contrario, se refiere a que el grupo o dominio especificado puede portar 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes. En el caso de que cualquier grupo porte múltiples sustituyentes y se proporcione una diversidad de posibles sustituyentes, estos se seleccionan independientemente y no son necesariamente iguales. El término “no sustituido” se refiere a que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión “opcionalmente sustituido” se refiere a que el grupo especificado no se encuentra sustituido o se encuentra sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente de entre el grupo de posibles sustituyentes. Al indicar el número de sustituyentes, la expresión “uno o más” se refiere a entre uno y el número más alto posible de sustitución, es decir la sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución con sustituyentes de todos los hidrógenos. Resultan preferentes 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, a menos que se indique específicamente lo contrario. Resultan particularmente preferentes 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, resultando preferentes flúor y cloro.

La expresión “alquilo inferior” se refiere a un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene entre 1 y 7

átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente mediante los ejemplos proporcionados posteriormente en la presente memoria. Los grupos de alquilo inferior preferentes son metilo, isopropilo, n-butilo y terc-butilo. Resulta particularmente preferente el isopropilo.

La expresión “alcoxi inferior” se refiere a un grupo –O-R, en el que R es alquilo inferior tal como se ha definido anteriormente, preferentemente 2-metoxi-etilo.

El término “cicloalquilo” se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado monovalente de entre 3 y 7 átomos de carbono en el anillo, preferentemente entre 3 y 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente mediante los ejemplos proporcionados posteriormente en la presente memoria. Los cicloalquilos más preferentes son ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que:

R1 es alquilo C1-C7, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo C1-C7 opcionalmente puede encontrarse sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-C7, y en el que arilo y heteroarilo opcionalmente pueden encontrarse sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C7-C (O) OH, alquilo C1-C7-C (O) O-alquilo C1-C7, alquilo C1-C7-CO-NH2, alquilo C1-C7-CO-N (H, alquilo C1-C7) , alquilo C1-C7-CO-N (alquilo C1C7) 2, alquilo C1-C7, -N (H, alquilo C1-C7) , alquilo C1-C7, -N (alquilo C1-C7) 2, alcoxi C1-C7-alquilo C1-C7, CO-alquilo C1-C7, COOH, COO-alquilo C1-C7, CONH2, CON (H, alquilo C1-C7) , CON (alquilo C1-C7) 2,

cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, NH2, N (H, alquilo C1-C7) , N (alquilo C1-C7) 2, hidroxi, alcoxi C1-C7, feniloxi, SO2-alquilo C1-C7, SO2-NH2, SO2-N (H, alquilo C1-C7) y SO2-N (alquilo C1-C7) 2,

R2 es hidrógeno o alquilo C1-C7,

R3 es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo C120 C7, heteroarilo, heteroarilo sustituido con alquilo C1-C7, (CH2) n-O-alquilo C1-C7 o NR4R5,

o en el que R2 y R3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterociclilo, n es 1 ó 2,

R4, R5 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C7, , 25 y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es alquilo C1-C7, , arilo, arilo sustituido con 1 ó 2 halógenos, heteroarilos o heteroarilos sustituidos con halógeno.

3. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en los que R1 es n-butilo, fenilo, 4-clorofenilo, 4fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, piridín-2-ilo o 5-fluoropiridín-2-ilo.

4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R2 es hidrógeno.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 es alquilo C1-C7, alquilo C1-C7 sustituido con halógeno, alquilo C1-C7 sustituido con hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo C1-C7, heteroarilo, heteroarilo sustituido con alquilo C1-C7, (CH2) n-O-alquilo C1-C7 o NR4R5, en el que n, R4 y R5 son tal como se define en la reivindicación 1.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R2 y R3, conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos, forman un heterociclilo.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que R4 y R5 son alquilo C1-C7.

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionados de entre el grupo que consiste de:

6- (5-Hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-isopropil-nicotinamida,

N- (2-Hidroxietil) -6- (5-hidroximetil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi) -nicotinamida,

(1, 1-Dioxo-1, 6-tiomorfolín-4-il) -{6-[3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridín-3-il}-metanona,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (tetrahidro-pirán-4-il) -nicotinamida,

N-Ciclopropilmetil-6-[3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -nicotinamida,

N-Ciclopropil-6-[3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2-metoxietil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (R) -1-hidroximetilpropil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (S) -1-hidroximetilpropil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (1-metil-1H-pyrazol-4-il) -nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (3-metil-oxetan-3-il) -nicotinamida,

{6-[3- (4-Cloro-fenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridín-3-il}- (1, 1-dioxo-1, 6-tiomorfolín-4-il) -metanona,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N, N-dimetil-nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (S) -2, 2, 2-trifluoro-1-metiletil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (tetrahidro-pirán-4-il) -nicotinamida,

N-Ciclopropilmetil-6-[3- (3, 4-difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 2-trifluoro-1-metil-etil) -nicotinamida,

N-Ciclopropil-6-[3- (3, 4-difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (2-metoxietil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (R) -1-hidroximetilpropil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (S) -1-hidroximetilpropil) -nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -nicotinamida,

N-tert-Butil-6-[3- (3, 4-difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-morfolín-4-il-nicotinamida,

6. [3- (3, 4-Difluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-pirrolidín-1-il-nicotinamida,

(1, 1-Dioxo-1, 6-tiomorfolín-4-il) -[6- (5-hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridín-3-il]-metanona,

6. (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-isopropil-nicotinamida,

6. (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (tetrahidrofurán-3-il) -nicotinamida,

N', N'-dimetilhidrazida de ácido 6- (5-hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -nicotínico ,

6. (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (tetrahidro-pirán-4-il) -nicotinamida,

6. (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-morfolín-4-il-nicotinamida,

6. (3-Butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-isopropil-nicotinamida,

6. (3-Butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (3-metil-oxetán-3-il) -nicotinamida,

6. (3-Butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -nicotinamida,

6. (3-Butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-ciclobutil-nicotinamida, y

azetidín-1-il-[6- (3-butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridín-3-il]-metanona,

[6- (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridín-3-il]-morfolín-4-il-metanona,

[6- (3-Butil-5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi) -piridín-3-il]- (1, 1-dioxotiomorfolín-4-il) -metanona,

(1, 1-Dioxo-1, 6-tiomorfolín-4-il) -{6-[3- (5-fluoropiridín-2-il) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridín-3-il}

metanona,

y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, seleccionados de entre el grupo que consiste de:

6-[3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

6. [3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (S) -1-hidroximetilpropil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1R, 2R) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- ( (1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil) -nicotinamida,

6. [3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -nicotinamida, 6- (5-Hidroximetil-3-piridín-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi) -N-isopropil-nicotinamida, 6-[3- (4-Fluorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -nicotinamida, y 6-[3- (4-Clorofenil) -5-hidroximetil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-ciclopropil-nicotinamida, y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

10. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con NHR2R3.

R7CO2

II

o b) la biotransformación enzimática de un compuesto de fórmula III:

en la que R1, R2 y R3 son tal como se ha definido anteriormente, R6 es hidrógeno o terc-butildimetilsililo y R7 es hidrógeno o alquilo C1-C7, .

11. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la utilización como sustancias activas terapéuticas.

13. Utilización de compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como sustencias activas

terapéuticas para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficits de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados a la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por el abuso de sustancias,

trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicciones farmacológicas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de las piernas inquietas, trastornos de deficiencia de la cognición, demencia multiinfarto, trastornos del humor, depresión, condiciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de la atención o para la potenciar la cognición.