Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
Compuesto de fórmula I:**Fórmula**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
n grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH; o,
un grupo CH2 está sustituido independientemente con un C≥O; o,
un grupo C-H está sustituido con:**Fórmula**
o,
dos grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH y un grupo C-H está sustituido con:**Fórmula**
yn es 1, 2, 3 ó 4;
siempre que el compuesto no se seleccione de:
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3-hidroxiciclopentil)propanonitrilo;
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/052011.
Solicitante: INCYTE CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: Experimental Station, Route 141 & Henry Clay Road, Building E336/225 Wilmington, DE 19880.
Inventor/es: LI,MEI, RODGERS,James D, SHEPARD,Stacey, ARVANITIS,Argyrios G, SHILLING,ADAM, GALYA,LAURINE G, NEDZA,FRANK M.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3ciclopentilpropanonitrilo 5
Campo de la invención La presente invención proporciona derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) 1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo.
Antecedentes de la invención Las proteína cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan procesos biológicos importantes, diversos incluyendo crecimiento, supervivencia y diferenciación celulares, formación y morfogénesis de órganos, 15 neovascularización, reparación y regeneración de tejidos, entre otros. Las proteína cinasas ejercen sus funciones fisiológicas a través de la catalización de la fosforilación de proteínas (o sustratos) y modulando de ese modo las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteína cinasas también desempeñan papeles más especializados en un huésped de enfermedades humanas incluyendo cáncer. Un subconjunto de proteína cinasas (también denominadas proteína cinasas oncogénicas) , cuando se desregulan, pueden provocar formación y crecimiento tumoral, y contribuir además al mantenimiento y la progresión tumorales (Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411 (6835) :355-365) . Hasta la fecha, las proteína cinasas oncogénicas representan uno de los grupos más grandes y más atractivos de dianas proteicas para la intervención del cáncer y el desarrollo de fármacos.
La familia de la cinasa Janus (JAK) desempeña un papel en la regulación dependiente de citocinas de la proliferación y función de células implicadas en la respuesta inmunitaria. Actualmente, existen cuatro miembros conocidos de la familia JAK de mamíferos: JAK1 (también denominada cinasa Janus-1) , JAK2 (también denominada cinasa Janus-2) , JAK3 (también denominada cinasa Janus, leucocitaria; JAKL; L-JAK y cinasa Janus-3) y TYK2 (también denominada proteína-tirosina cinasa 2) . Las proteínas JAK oscilan en tamaño entre 120 y 140 kDa y
comprenden siete dominios de homología de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio cinasa catalítico funcional, y otro es un dominio pseudocinasa que tiene posiblemente una función reguladora y/o sirve como sitio de acoplamiento para las STAT (Scott, Godshall et al. 2002, citado anteriormente) .
El bloqueo de la transducción de señales al nivel de las cinasas JAK es prometedor para desarrollar tratamientos para cánceres humanos. También se prevé que la inhibición de las cinasas JAK tiene beneficios terapéuticos en pacientes que padecen trastornos inmunitarios de la piel tales como psoriasis y sensibilización de la piel. Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones notifican clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, se notifican determinados inhibidores de JAK, incluyendo (R) 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo mostrado a continuación, en el
documento U.S. con número de serie 11/637.545 (documento US 2007/0135461) , presentado el 12 de diciembre de 2006; el documento U.S. con número de serie 12/138.082 (documento US 2009/0181959) , presentado el 16 de julio de 2009; y se notifican determinados metabolitos del compuesto I en el documento U.S. con número de serie 12/137.883 (documento US 2008/0312258) , presentado el 12 de junio de 2008.
Por tanto, se necesitan continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiban cinasas tales como cinasas Janus para desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más eficaces para tratar el cáncer y otras enfermedades. Los metabolitos, las composiciones y los métodos descritos en el presente documento están dirigidos hacia estas 50 necesidades y otros fines.
Sumario de la invención La presente invención proporciona, entre otros, derivados de hidroxilo, ceto y glucurónido de un compuesto de fórmula I:
o, dos grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH y un grupo C-H está sustituido con:
y 30 n es 1, 2, 3 ó 4; siempre que el compuesto no se seleccione de:
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 5 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-oxociclopentil) propanonitrilo;
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En una realización de fórmula I,
el átomo de carbono alfa con respecto al grupo ciano no está sustituido con un grupo C-OH o C=O; y
el átomo de carbono beta con respecto al grupo ciano no está sustituido con un grupo C-OH.
En otra realización del compuesto, n grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH. En otra realización, n es 1. Aún en otra realización, n es 2. Todavía en otra realización, n es 3. En otra realización, n es 4. En otra realización de fórmula I, un grupo CH2 está sustituido independientemente con un C=O. Todavía en otra realización, un grupo C-H está sustituido con
En otra realización, un grupo C-H saturado está sustituido con Aún en otra realización, dos grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH y un grupo C-H está sustituido con:
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además métodos de modulación de una actividad de JAK que comprenden poner en contacto JAK con determinados compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención proporciona además métodos de tratamiento de una enfermedad en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de determinados compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización particular, la enfermedad está asociada con actividad de JAK. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto contra huésped. La enfermedad también puede ser una enfermedad autoinmunitaria, incluyendo, pero sin limitarse a, un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave,
nefropatías por inmunoglobulinas, miocarditis o trastorno de tiroides autoinmunitario. La enfermedad autoinmunitaria también puede ser un trastorno cutáneo ampolloso, por ejemplo, pénfigo vulgar (PV) o penfigoide ampolloso (PA) . El trastorno cutáneo puede ser dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, exantema cutáneo, dermatitis de contacto o sensibilización por contacto alérgica.
En otra realización, la enfermedad es una enfermedad viral. Los ejemplos de enfermedades virales que pueden tratarse mediante los compuestos descritos en el presente documento incluyen virus de Epstein Barr (VEB) , hepatitis B, hepatitis C, VIH, VLTH 1, virus de la varicela zóster (VVZ) o virus del papiloma humano (VPH) .
En otra realización, la enfermedad es cáncer, por ejemplo, un tumor sólido. El cáncer que va a tratarse puede ser cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático. En una realización particular, el cáncer es cáncer de próstata. El cáncer puede ser hematológico. El cáncer también puede ser un linfoma, una leucemia o un mieloma múltiple. En otra realización, el cáncer es un cáncer de piel, por ejemplo, linfoma de células T cutáneo o linfoma de células B cutáneo. En otra realización, el cáncer es mieloma múltiple. La enfermedad que va a tratarse también puede ser fatiga que resulta de o está asociada con cáncer, o anorexia o caquexia que resulta de o está asociada con cáncer.
En otra realización, la enfermedad que va a tratarse es un trastorno mieloproliferativo, por ejemplo, policitemia vera... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: n grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH; o, un grupo CH2 está sustituido independientemente con un C=O; o, un grupo C-H está sustituido con:
o, dos grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH y un grupo C-H está sustituido con:
y
n es 1, 2, 3 ó 4; siempre que el compuesto no se seleccione de: 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-oxociclopentil) propanonitrilo; 35 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: el átomo de carbono alfa con respecto al grupo ciano no está sustituido con un grupo C-OH o C=O; y
el átomo de carbono beta con respecto al grupo ciano no está sustituido con un grupo C-OH.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 1. 5
5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2.
6. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 3.
8. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que un grupo CH2 está sustituido independientemente con un C=O.
10. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que un grupo C-H saturado está sustituido con 11. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dos grupos C-H están sustituidos cada uno independientemente con C-OH y un grupo C-H está sustituido con:
12. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: ácido 6- (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) ciclopentiloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico;
3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1, 2-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo; y 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente. 40
13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentil-3-hidroxipropanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentil-2-hidroxipropanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3. ciclopentil-3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1, 2-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1, 3-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-hidroxi-3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-hidroxi-3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (1-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-hidroxi-3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2, 3-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2, 4-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2, 5-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-hidroxi-3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-hidroxi-3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3, 4-dihidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-hidroxi-3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3. (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo;
3- (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentil-2, 3-dihidroxipropanonitrilo; 3-ciclopentil-3-hidroxi-3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3-hidroxi-3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3-hidroxi-3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3. ciclopentil-3-hidroxi-3- (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3-hidroxi-3- (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-2-hidroxi-3- (3-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-2-hidroxi-3- (4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-2-hidroxi-3- (4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3. ciclopentil-2-hidroxi-3- (4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-2-hidroxi-3- (5-hidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (3, 5-dihidroxi-4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (3-hidroxi-4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (3-hidroxi-4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3. ciclopentil-3- (3-hidroxi-4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (2, 5-dihidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (2, 6-dihidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (5, 6-dihidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (5-hidroxi-4- (2-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3-ciclopentil-3- (5-hidroxi-4- (5-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (5-hidroxi-4- (6-hidroxi-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; cianuro de 2- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-l-il) -2-ciclopentilacetilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-oxociclopentil) propanonitrilo; ácido 6- (1- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) ciclopentiloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2H
piran-2-carboxílico; ácido 6- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-ciano-1-ciclopentiletoxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico;
ácido 6- (2- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) ciclopentiloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2H
piran-2-carboxílico; ácido 6- (2- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -1-ciano-2-ciclopentiletoxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico; y
ácido 6- (3- (1- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -2-cianoetil) ciclopentiloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de: 3-ciclopentil-3- (4- (2, 6-dioxo-3, 5, 6, 7-tetrahidro-2H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3-ciclopentil-3- (4- (2-hidroxi-6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3. ciclopentil-3- (4- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; 3- (3-hidroxiciclopentil) -3- (4- (6-oxo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo;
3-ciclopentil-3- (4- (5, 6-dihidroxi-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) propanonitrilo; y ácido 6- (4- (1- (2-ciano-1-ciclopentiletil) -1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-il) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico;
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
15. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
ácido 6- (4- (1- (2-ciano-1-ciclopentiletil) -1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-5-iloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2H25 piran-2-carboxílico;
ácido 6- (4- (1- (2-ciano-1-ciclopentiletil) -1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-6-iloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico;
ácido 6- (4- (1- (2-ciano-1-ciclopentiletil) -1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-2-iloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico; y
ácido 6- (4- (1- (2-ciano-1-ciclopentiletil) -1H-pirazol-4-il) -7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-7-iloxi) -3, 4, 5-trihidroxitetrahidro-2Hpiran-2-carboxílico; 35
o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados anteriormente.
16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
que está sustancialmente aislado. 40
17. Composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
18. Composición según la reivindicación 17, que es adecuada para administración oral.
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